非结核分枝杆菌诊断与治疗专家共识

一、NTM定义
NTM：指除MTB复合群和麻风分枝杆菌以外的一大类分枝杆菌总称。
NTM感染：感染了NTM，但未发病。
NTM病：感染了NTM，并引起相关组织、脏器的病变。
　　二、NTM分类学
伯杰系统细菌学手册根据NTM的生长速度将其分为快速生长型和缓慢生长型。Runyon分类法根据该菌群在试管内的生长温度、生长速度、菌落形态及色素产生与光反应的关系等，将其分为4组。I 组：为光产色菌，在固体培养基上菌落不见光时为淡黄色，光照后变为黄色或橙色。以堪萨斯分枝杆菌(Mycobacterium kansasii)、海分枝杆菌(Mycobacterium marinum)、猿分枝杆菌(Mycobacterium simiae)为主。II 组：为暗产色菌，在无光时菌落为黄色或红色。以瘰疬分枝杆菌(Mycobacterium scrofulaceum)、戈登分枝杆菌(Mycobacterium gordonae)和苏尔加分枝杆菌(Mycobacterium szulgai)为主。III 组：为不产色菌，无论光照与否，菌落均不产生色素，也可呈灰白色或淡黄色。有鸟-胞内分枝杆菌复合菌组(Mycobacterium avinm-intracellulare complex, MAC)、嗜血分枝杆菌(Mycobacterium haemophilum)、溃疡分枝杆菌(Mycobacterium ulcerans)、蟾分枝杆菌(Mycobacterium xenopi)、玛尔摩分枝杆菌(mycobacterium malmoense)、土分枝杆菌(Mycobacterium terra)和胃分枝杆菌(Mycobacterium gastri)等。IV组：为快速生长分枝杆菌，3～5d内有肉眼可见的菌落，多数在1周内即生长旺盛。主要有偶发分枝杆菌(Mycobacterium fortuitum)、脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abscessus)、龟分枝杆菌(Mycobacterium chelonae)、耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis)和母牛分枝杆菌(Mycobacterium vaccae)等。
       传统的根据生化和鉴别培养基进行菌种鉴定的方法不但耗时，而且不能完全将许多NTM菌种鉴定出来。随着分子生物学的发展，人们发现NTM的16S rRNA高度保守，如有1%以上的差异即定义为新的NTM菌种。因此，NTM种类还将增加。目前已报道的可引起肺部疾病的缓慢生长和快速生长NTM种类见表1。
表1  可引起肺部疾病缓慢生长和快速生长非结核分枝杆菌种类


三、NTM流行病学
NTM广泛存在于水、土壤和灰尘等自然环境中，某些NTM（如MAC、蟾蜍分枝杆菌、偶发分枝杆菌和龟分枝杆菌）对消毒剂及重金属耐受，使其生存于饮水系统中，其中大部分为腐物寄生菌。在供热、供水管道中可分离到嗜热的蟾蜍分枝杆菌、耐热分枝杆菌和缓黄分枝杆菌等。NTM病以潮热地带为多见，人和某些动物均可感染。目前尚未发现动物传染人以及人与人之间传播的证据。现在普遍认为，人可从环境中感染NTM而致病，水和土壤是重要的传播途径。
NTM病的流行病学研究较为困难，在大多数国家不强制报告NTM病，因此难以掌握某个国家或地区的确切资料和数据。鉴别NTM感染和疾病也较为困难，这导致不同研究中的NTM感染率和患病率不尽相同。从现有资料分析，NTM的发病率和患病率在一些国家和地区呈增加趋势，甚至可能超过结核病的发病率和患病率。加拿大安大略省NTM患病率从1997年的9.1/10万增至2003年的14/10万，远远超过该地区的结核病的发病率和患病率。美国11个州的国立医院1998－2005年住院NTM病患者中，NTM肺病患者随年龄增长而显著增多；佛罗里达州的男女性患病率（分别为每年3.2%和6.5%）均明显增加；纽约女性的患病率（每年4.6%）也显著增加。我国台湾地区NTM病的发病率从2000年的2.7/10万增至2008年的10.2/10万，NTM病占所有分枝杆菌的比率从2000年的32.3%升至2008年的49.8%，而结核病的比率从2000年的67.7%降至2008年的50.2%；在致病的NTM中MAC菌株居首位（占30.0%），其次为脓肿分枝杆菌（占17.5%）和偶发分枝杆菌（占13.0%）。荟萃分析结果表明，东亚地区以MAC肺病最常见（占67%），其次为快速分枝杆菌（占16%），然而，我国以龟分枝杆菌、戈尔登分枝杆菌和脓肿分枝杆菌病较为常见。丹麦1997-2008年NTM病的平均年发病率为1.08/10万，发病率从1997(1.66/10万)到2002年(0.37/10万)呈下降趋势，但2003年(0.58/10万)至2008年(1.5/10万)又呈上升趋势。2005-2006年，美国俄勒冈州从933例疑似NTM患者中鉴定出1种或多种NTM菌株，其中527例符合NTM病的定义，因此确定NTM病年患病率为7.2/10万，以NTM肺病占多数(5.6/10万)，其次为皮肤和软组织NTM病(0.9/10万)；在NTM肺病中以MAC病最常见(4.7/10 万)，女性患病率(6.4/10万)显著高于男性(4.7/10万)，50岁以上的人患病率最高(15.5/10万)；而该地区2005和2006年肺结核患病率仅为2.8/10万和2.2/10万。澳大利亚昆士兰的研究结果显示，1999年NTM病的患病率为14.8/10万，2005年为15.8/10万，其中胞内分枝杆菌和鸟分枝杆菌患病率从1999年的2.2/10万和1/10万增至2005年的5.3/10万和1.55/10万。NTM病患病率增加的原因不明，可能与实验室技术与方法的改进、对NTM病的认识提高、人口老龄化、免疫抑制人群增多及环境暴露的增加有一定关联。目前尚未见我国大样本量的NTM病流行病学调查资料，但我国历次结核病流行病学调查资料显示，NTM分离率从1990年的4.9%升至2000年的11.1%，2010年为22.9%，这基本反映出我国NTM病呈明显上升的态势。

 　　四、NTM病发病机制
NTM通过呼吸道、胃肠道和皮肤等途径侵入人体后，其致病过程与结核病相仿。开始，中性粒细胞捕捉并杀灭大部分NTM，残余的NTM被巨噬细胞吞噬并在巨噬细胞内生长繁殖，在溶酶体酶的作用下部分NTM被溶解，其抗原产物及其菌体成分被运送至局部的淋巴结，在此通过一系列途径激活多种效应细胞，释放多种细胞因子，从而产生CD4+T细胞等介导的免疫反应和迟发型变态反应。CD4+T细胞主要分泌γ-干扰素和IL-12等，激活中性粒细胞和巨噬细胞杀灭NTM。文献报道，人免疫缺陷病毒(HIV)感染者CD4+T细胞降至50×10-6/L以下时可发展为播散性NTM病，而无HIV感染者发生播散性NTM病与γ-干扰素和IL-12合成与反应通路中某些基因突变有关。不少前炎症细胞因子，如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)也参与NTM感染的免疫发病过程，TNF-α可激活其他细胞因子如IL-18、IL-1β，从而吸引炎症细胞聚集在病变局部；TNF-α还可上调黏附分子表达，增加同型和异型细胞间的黏附作用；促进巨噬细胞活化，增强其吞噬作用；参与肉芽肿形成，从而在NTM感染中起保护作用；然而，TNF-α也可导致组织坏死、空洞形成。TNF-α拮抗剂英夫利昔和可溶性受体依那西普有可能使NTM感染发展为活动性NTM病。
      NTM肺病常发生于结构性肺部疾病的基础上，如COPD、支气管扩张症、囊性纤维化、尘肺病、肺结核病和肺泡蛋白沉着症等，囊性纤维化基因型及α-抗胰蛋白表型异常均可对NTM病易感；具有某些表型特征，如绝经期、脊柱侧弯、漏斗胸、二尖瓣脱垂和关节伸展过度的人也可对NTM易感，但其机制尚未明了。
五、病理变化
       NTM与MTB的菌体成分和抗原有其共同性，但NTM的毒力较MTB弱。NTM病的病理所见与结核病很难鉴别，区别在于NTM病的干酪样坏死较少，机体组织反应较弱。
       NTM肺病的病理组织所见有以淋巴组织、巨噬细胞浸润和干酪样坏死为主的渗出性反应，有类上皮细胞、郞汉斯巨细胞肉芽肿形成为主的增殖性反应，有浸润相关细胞消退伴有肉芽肿相关细胞的萎缩及胶原纤维增生为主的硬化性反应3种。肺内可见坏死和空洞形成，常为多发性或多房性，侵及双肺，位于胸膜下，以薄壁为主，洞内坏死层较厚且较稀软，与肺结核空洞有所不同。NTM肺病组织学可分为4型：纤维空洞或类结核型、支气管扩张型、结节型或其他类型(包括肺纤维化、肺气肿和肺不张等)。
       NTM淋巴结病的病理所见，早期形成以淋巴细胞、类上皮细胞、郞汉斯巨细胞为主的肉芽肿，累及的淋巴结粘连成串、肿大、质韧，可形成纤维化、钙化，也可迅速干酪样坏死及软化、破溃形成慢性窦道。
      皮肤NTM病变最易侵犯真皮和皮下脂肪组织，其次为深层肌肉组织，局部引流区域淋巴结也可受累。病变早期为急性炎症反应和渗出，随后可见硬结、脓肿和窦道形成。病理改变包括渗出、增生和坏死性病变，新旧病灶常在同一病例交替存在，其主要病理表现为肉芽肿性病变和非特异性慢性化脓性炎症。
      播散性NTM病可侵犯全身许多脏器，最常受累的器官是肝脏、淋巴结和胃肠道，肺脏、骨髓、心脏和肾脏也可累及。肉眼可见肝脏、脾脏和淋巴结肿大，其上可有柠檬色肉芽肿，小肠、心脏和肾脏均有灶性肉芽肿。镜下可见受累器官弥漫性肉芽肿，肉芽肿边缘模糊，由具有特征性纹状组织细胞所组成，仅少数患者表现为由纤维化、坏死及类上皮细胞组成的典型肉芽肿结节。

  六、实验室检验
（一）分离培养和菌种鉴定
       1、传统方法：包括液体和固体培养基培养。最常用的液体培养技术为Bactec 960方法，该培养技术仅能鉴别MTB和NTM。固体培养基有罗氏培养基和琼脂培养基，如Middlebrook 7H10、7H11培养基，这些培养方法耗时较长。如培养出分枝杆菌菌株后，在进行抗结核药物的药敏试验时，将菌种接种于对硝基苯甲酸钠培养基和噻吩-2-羧酸酰肼鉴别培养基上，并辅以硝酸还原试验、烟酸试验和耐68℃热触酶试验，初步鉴定为MTB、牛分枝杆菌或NTM。然后，再观察细菌的最适宜温度、生长速度和光反应等，通过观察一系列生化反应来进行菌种鉴定。
       2、高效液相色谱法(HPLC)：HPLC是鉴别缓慢生长NTM的快速、实用和可靠的方法，可用于直接鉴定Bactec 7H12B分枝杆菌菌种及抗酸染色阳性标本中的MAC，其缺点是不能鉴别新的NTM菌种。
       3、分子生物学方法：(1) 吖啶酯标记的DNA探针测定法：几种商业化的吖啶酯标记的DNA探针已被美国食品药物管理局推荐用于NTM(包括MAC、堪萨斯和戈尔登分枝杆菌等)的菌种鉴定，其原理是以菌种特异探针与分枝杆菌的16S rRNA进行杂交，在培养阳性的标本中2h即可获得结果。商品化的AccuProbe cDNA探针及配套的Leader50i 化学发光检测仪(法国梅里埃公司)已在临床应用，然而，该商业化探针仅用于少数NTM菌种的鉴定。(2) PCR或多重PCR法：用各种分枝杆菌特异性引物对标本DNA进行一系列PCR扩增或多重PCR扩增，根据扩增产物产生的特异性片段进行鉴定；或先用分枝杆菌属特异的外部引物扩增，然后再用菌种特异的内部引物进行巢氏扩增鉴定。该方法具有灵敏度高和快速等优点，但目前仅能鉴定MAC、副结核分枝杆菌、MTB和麻风分枝杆菌等27种分枝杆菌。(3) PCR-限制性片段长度多态性分析法(PCR-RFLP)：该方法又称为PCR-限制性核酸内切酶分析，通过PCR扩增编码相对分子量为65000的热休克蛋白65基因441bp碱基序列DN***段，再经酶切消化后形成NTM种特异性的酶切小片段，通过放射自显影或染色技术可鉴定出不同的NTM菌种。在PCR-RFLP基础上研制的线性探针反向杂交法(INNO-LiPA)分枝杆菌菌种鉴定试剂盒(比利时Innogenetics公司)可鉴定出堪萨斯分枝杆菌、脓肿分枝杆菌和龟分枝杆菌等16种分枝杆菌。(4)DNA测定技术：DNA测定技术是指对编码16S核糖体DNA的16S rRNA碱基序列进行测定，16S rRNA含有1500个核苷酸序列，具有分枝杆菌共有的高度保守区和核苷酸序列超可变区A和B，通过对超可变区A进行测序可鉴定出大多数NTM，而对未知NTM菌种及超可变区A测序不能鉴定的NTM，则需要通过测序超可变区B来明确。由于NTM相近菌种间存在十分相似的16S rRNA碱基序列，因此结果会存在误判，尽管这种可能性很少。DNA焦磷酸测序技术对临床分离分枝杆菌菌种16S rRNA核苷酸序列的超可变区A进行分析，与其他菌种鉴定方法的符合率达90%以上，且5h内可出结果，费用较为价廉。目前已有自动化的商品化MicroSeq 500 16S核糖体DNA测序试剂盒，可对NTM中500个核苷酸序列进行分析，以及供给与之匹配的商业化数据库使用，但这种数据库不能涵盖所有NTM菌种的信息，尤其是那些未知的NTM菌种。(5)反向杂交DNA扩增技术：最近，一种以23S rRNA基因序列为靶点的反向杂交DNA扩增技术已问世，且开发出了新的商品化GenoType分枝杆菌检测试剂盒(德国Hain Lifescience 公司)，该试剂盒的诊断准确率达到90.8%，16S rRNA测序技术的诊断准确率为99%～100%，而HPLC的诊断准确率仅为70.2%，该试剂盒简便易行，无需昂贵的设备，但对脓肿分枝杆菌等菌种的鉴定尚有一定不确定性，需要通过其他方法加以明确。
       值得指出的是，所有标本均应同时进行液体和固体培养基培养，需要特殊生长条件和(或)低孵育温度的菌种，包括嗜血分枝杆菌、日内瓦分枝杆菌(Mycobacterium genavense)和溃疡分枝杆菌(主要来源于皮肤病灶、关节和骨标本)。NTM分离株应鉴定到菌种水平，但MAC是个例外，因为目前对鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌的鉴别无临床治疗意义。快速生长NTM菌种应尽可能采用多种方法进行鉴定，包括商业DNA探针、HPLC、DNA测序和PCR-RFLP等。

  （二）抗微生物药物敏感性试验
         由于NTM对常见的抗结核药物大多耐药，一旦确定为NTM病，则不一定需要进行常规的抗结核药物敏感性试验。对于未经治疗的MAC病患者，仅推荐进行克拉霉素敏感性试验；对未经治疗的堪萨斯分枝杆菌病患者，仅需进行利福平药敏试验；对利福平耐药的堪萨斯分枝杆菌分离株，应进行多种抗结核药物的药敏试验，包括利福布汀、乙胺丁醇、异烟肼、克拉霉素、喹诺酮类、阿米卡星和磺胺类药物；海分枝杆菌分离株不需要进行常规药敏试验，除非是治疗失败的患者；对于快速生长分枝杆菌(偶发分枝杆菌、脓肿分枝杆菌和龟分枝杆菌)常规药敏试验应包括阿米卡星、伊米配能(仅限于偶发分枝杆菌)、多西环素、氟喹喏酮类药物、磺胺类药物或复方磺胺甲噁唑、头孢西丁、克拉霉素、利奈唑胺和妥布霉素(仅限于龟分枝杆菌)。
七、NTM病的临床表现
       NTM病的全身中毒症状和局部损害表现与结核病相似，主要侵犯肺脏，在无菌种鉴定结果的情况下，可长期被误诊为结核病。NTM病因感染菌种和受累组织不同，其临床表现各异。
      1、NTM肺病：NTM肺病最为常见，近年来引起肺部病变的NTM菌种发生一定的变化，主要菌种有MAC、脓肿分枝杆菌和偶发分枝杆菌，次要菌种有堪萨斯分枝杆菌、龟分枝杆菌、戈登尔分枝杆菌、蟾蜍分枝杆菌、猿猴分枝杆菌、苏尔加分枝杆菌、玛尔摩分枝杆菌和嗜血分枝杆菌等。女性患病率明显高于男性，老年人居多，尤其是绝经期妇女最为常见。大多数患者肺部已有基础疾病，如COPD、支气管扩张症、囊性纤维化、尘肺病、肺结核和肺泡蛋白沉着症等，部分患者原有脊柱侧弯、漏斗胸、二尖瓣脱垂等。NTM肺病的临床症状和体征与肺结核极为相似，全身中毒症状等较肺结核轻。患者的临床表现差别较大，有的人没有明显症状，由体检发现；有的人已进展到肺空洞，病情严重；多数人发病缓慢，常表现为慢性肺部疾病的恶化，也有急性发病；可有咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、气急、盗汗、低热、乏力、消瘦和萎靡不振等症状。
      X线胸片显示炎性病灶及单发或多发的薄壁空洞，而纤维硬结灶、球形病变及胸膜渗出相对少见。病变多累及上叶尖段和前段。胸部CT，尤其是高分辨CT可清楚显示NTM肺病的肺部病灶，可有结节影、斑片及小斑片样实变影、空洞(尤其是薄壁空洞)影、支气管扩张、树芽征、磨玻璃影、线状及纤维条索影、胸膜肥厚粘连等表现，且通常以多种形态病变混杂存在。由于NTM较长、肺组织破坏较重及并发症的存在，一般NTM肺病患者的肺通气功能减退较肺结核更为明显。
       2、NTM淋巴结病：NTM淋巴结病多见于儿童，是儿童中最常见的NTM病，近年来，NTM淋巴结病呈增多趋势，其发生率已远远超过结核性淋巴结炎。近50年来，引起NTM淋巴结病的菌种发生很大的变化。在20世纪70年代以瘰疬分枝杆菌最为常见，随后被MAC所取代。近年来嗜血分枝杆菌引起的NTM淋巴结病快速增加，主要菌种为MAC、嗜血分枝杆菌，次要菌种为瘰疬分枝杆菌、猿猴分枝杆菌、戈登尔分枝杆菌、龟分枝杆菌、偶发分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌和玛尔摩分枝杆菌。儿童NTM淋巴结病以1～5岁最多见，10岁以上儿童少见，男∶女之比为1∶1.3～2.0。累及部位最多的是上颈部和下颌下淋巴结，耳部、腹股沟和腋下淋巴结也可受累，单侧多见，双侧少见。大多数患者无全身症状和体征，仅有局部淋巴结受累的表现，无或有轻度压痛，可迅速软化、破溃形成慢性窦道。分枝杆菌抗原皮肤试验对儿童淋巴结病的诊断具有重要价值，多数NTM淋巴结病患儿的PPD试验结果呈弱阳性，而NTM抗原试验为强阳性。颈部增强CT显示，非对称性肿大的淋巴结中央密度减低，边缘强化，其周围组织炎症反应较轻。
       3、NTM皮肤病：NTM可引起皮肤及皮下软组织病变。引起皮肤病变的主要菌种有偶发分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、龟分枝杆菌、海分枝杆菌和溃疡分枝杆菌，次要菌种有嗜血分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、MAC、土地分枝杆菌和耻垢分枝杆菌等。太平洋萨塔万岛10%的人口均患有一种慢性皮肤病，在2007年证实为海分枝杆菌皮肤病。局部脓肿多由偶发分枝杆菌、脓肿分枝杆菌和龟分枝杆菌引起。多发生在针刺伤口、开放性伤口或骨折处，往往迁延不愈。医院内发生的皮肤软组织NTM病也常由这3种快速生长分枝杆菌引起。溃疡分枝杆菌可引起皮肤感染(Buruli溃疡)、海分枝杆菌可引起游泳池肉芽肿和类孢子丝菌病，堪萨斯分枝杆菌、苏尔加分枝杆菌和嗜血分枝杆菌可引起皮肤播散性和多中心结节病灶。
       4、播散性NTM病：播散性NTM病主要见于免疫功能受损患者，是一种新发传染性疾病，最多见于HIV感染的个体。引起播散性病变的主要菌种有MAC、堪萨斯分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、 嗜血分枝杆菌、瘰疬分枝杆菌和戈登尔分枝杆菌，次要菌种有偶发分枝杆菌、蟾分枝杆菌、龟分枝杆菌、海分枝杆菌、猿分枝杆菌、玛尔摩分枝杆菌、隐藏分枝杆菌和日内瓦分枝杆菌等，在血CD4+T细胞<10×106/L的HIV感染者中约40%可发生播散性NTM病。HIV感染合并播散性NTM病的患者平均CD4+T细胞<25×106/L。播散性NTM病也可见于肾脏或心脏移植、长期应用皮质类固醇和白血病等免疫功能受损者，其NTM病主要由脓肿分枝杆菌和龟分枝杆菌引起，其次为MAC、堪萨斯分枝杆菌和嗜血分枝杆菌等。播散性NTM病也可累及免疫功能正常者。播散性NTM病可有淋巴结病、骨病、肝病、胃肠道疾病、心内膜炎、心包炎和脑膜炎等。其临床表现多种多样，与其他感染不易区别。最常见的症状为不明原因、持续性或间歇性发热，多有进行性的体重减轻、夜间盗汗；胃肠道症状有轻度腹痛甚至持续性腹痛、不易缓解的腹泻和消化不良等；不少患者可有腹部压痛及肝脾肿大等体征，部分患者可有皮下多发性结节或脓肿。实验室检查显示全血细胞减少，CD4+T细胞降低，血清碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶升高，可有肝功能异常，血液、体液、粪便、骨髓、淋巴结穿刺活检物和上消化道内窥镜抽吸液涂片或培养的抗酸染色多为阳性。
       5、其他NTM病：NTM可引起滑膜、滑囊、腱鞘、关节、手深部、骨和骨髓病变，以海分枝杆菌和MAC引起的为多，其次为脓肿分枝杆菌、偶发分枝杆菌、龟分枝杆菌、嗜血分枝杆菌和堪萨斯分枝杆菌；土分枝杆菌可引起手或腕部的滑膜慢性病变；次要分枝杆菌(Mycobacterium triviale)可引起化脓性关节病；偶发分枝杆菌、龟分枝杆菌可引起牙龈病变；MAC可引起泌尿生殖系统疾病；偶发分枝杆菌可引起眼病；林达分枝杆菌(Mycobacterium linda)可引起胃肠道疾病。

  八、NTM病的诊断
       NTM病的诊断应通过临床表现、影像学表现、细菌学及病理检查结果进行综合判断。我们参考国内外以往的NTM病诊断与治疗指南，推荐对NTM病采用以下诊断标准。
       1、NTM感染：NTM皮肤试验阳性以及缺乏组织、器官受到NTM侵犯的依据，符合上述条件者即可诊断为NTM感染。
       2、疑似NTM病：(1)痰抗酸杆菌检查阳性而临床表现与肺结核不相符者；(2)痰液显微镜检查发现菌体异常的分枝杆菌；(3)痰或其他标本中分枝杆菌培养阳性，但其菌落形态和生长情况与MTB复合群有异；(4)接受正规抗结核治疗无效而反复排菌的患者，且肺部病灶以支气管扩张、多发性小结节及薄壁空洞为主；(5)经支气管卫生净化处理后痰分枝杆菌不能转阴者；(6)有免疫功能缺陷，但已除外肺结核的肺病患者；(7)医源性或非医源性软组织损伤，或外科术后伤口长期不愈而找不到原因者。具备上述7项之一即可为疑似NTM病。
      3、NTM病：(1)NTM肺病：具有呼吸系统症状和(或)全身症状，经胸部影像学检查发现有空洞性阴影、多灶性支气管扩张及多发性小结节病变等，已排除其他疾病，在确保标本无外源性污染的前提下，符合以下条件之一者可做出NTM肺病的诊断：①痰NTM培养2次均为同一致病菌；②BALF中NTM培养阳性1次，阳性度为++以上；③BALF中NTM培养阳性1次，抗酸杆菌涂片阳性度为++以上；④经支气管镜或其他途径的肺活组织检查，发现分枝杆菌病的组织病理学特征性改变(肉芽肿性炎症或抗酸染色阳性)，并且NTM培养阳性；⑤肺活组织检查发现分枝杆菌病的组织病理学特征性改变(肉芽肿性炎症或抗酸染色阳性)，并且痰标本和(或)BALF中NTM培养阳性≥1次。(2)肺外NTM病：具有局部和(或)全身性症状，经相关检查发现有肺外组织、器官病变，已排除其他疾病，在确保标本无外源性污染的前提下，病变部位组织中NTM培养阳性，即可做出肺外NTM病的诊断。(3)播散性NTM病：具有相关的临床症状，经相关检查发现有肺或肺组织与器官病变，血培养NTM阳性，和(或)骨髓、肝脏、胸内或腹内淋巴结穿刺物培养NTM阳性。无论NTM肺病还是肺外NTM病，或是播散性NTM病，均需进行NTM菌种鉴定。


  九、NTM病的治疗
大多数NTM对常用的抗分枝杆菌药物均耐药，考虑到其治疗效果多不确切，以及治疗所需费用和引起的不良反应，临床医生在决定是否治疗时应进行综合判断。对于症状较轻微，胸部影像学表现为病灶较局限，经过动态随访变化不明显，且药敏试验结果为广泛高度耐药，仅依靠目前的药物难以取得理想疗效，或耐受性较差的高龄NTM肺病患者可不给予抗分枝杆菌治疗。
（一）治疗原则
        1、由于NTM的耐药模式可因菌种不同而有所差异，所以治疗前进行药物敏感试验仍十分重要。
        2、尽管目前难以确定药敏试验结果与临床效果的相关性，但制定NTM病的治疗方案时，仍应尽可能根据药敏试验结果和用药史选择5～6种药物联合治疗，强化期6～12个月，巩固期12～18个月，在NTM培养结果阴转后继续治疗12个月以上。
       3、不同NTM病的用药种类和疗程可有所不同。
       4、不建议对疑似NTM肺病患者进行试验性治疗。
       5、对NTM肺病患者应谨慎采用外科手术治疗。
 

（二）治疗药物
        1、新型大环内脂类药物：新型大环内脂类药物中的克拉霉素和阿奇霉素被认为是近20年来治疗NTM病，尤其是MAC病最重要的新药。体外研究结果显示，新型大环内脂类药物对NTM，尤其是MAC、偶发分枝杆菌、龟分枝杆菌和脓肿分枝杆菌等均具有较强的抗菌作用。克拉霉素抗MAC的MIC值为0.25～4mg/L，抗偶发分枝杆菌和龟分枝杆菌的MIC值分别为2mg/L和0.125mg/L，抗堪萨斯分枝杆菌和蟾分枝杆菌的MIC值分别为0.5～1.0mg/L和0.5mg/L。尽管克拉霉素的血浓度较低(1～4mg/L)，但其在巨噬细胞和组织中的浓度却产高。
       2、利福霉素类药物：利福平是治疗NTM病的常用药物，且有一定疗效；利福布汀在新型利福霉素类药物中最具代表性，对NTM中的MAC、堪萨斯分枝杆菌、偶发分枝杆菌、龟分枝杆菌和脓肿分枝杆菌等均有一定的抗菌作用，其最大优点是对肝脏细胞色素P450-3A系统的诱导作用较弱，在治疗HIV相关性结核病患者时，需要在抗结核治疗同时进行抗逆转录病毒治疗，此时用利福布汀较利福平有更大的优越性。
       3、乙胺丁醇：乙胺丁醇是治疗NTM病最常用的基本药物。乙胺丁醇可抑制分枝杆菌RNA的合成，破坏分枝杆菌细胞壁，从而对MTB和部分NTM(如MAC、堪萨斯分枝杆菌、瘰疬分枝杆菌和海分枝杆菌等)均有一定抗菌活性。乙胺丁醇与其他抗分枝杆菌药物间无交叉耐药性，与链霉素、利福平、氟喹诺酮类药物等联合应用具有协同作用。
       4、氨基糖苷类药物：链霉素对NTM具有一定的抗菌活性，有时也用于NTM病的治疗；阿米卡星对MAC具有较强的抗菌活性，其MIC值为2.4～6.2mg/L，多数MAC菌株对阿米卡星所能达到的血清浓度值敏感，阿米卡星对其他NTM也有一定的抗菌作用，是治疗NTM病常用及有效的药物；妥布霉类对龟分枝杆菌的抗菌活性强于阿米卡星。
       5、氟喹诺酮类药物：新型氟喹诺酮类药物中的氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙星等对NTM均有一定的抗菌作用，其中以莫西沙星和加替沙星的抗菌活性最强，莫西沙星和加替沙星对MAC、偶发分枝杆菌的作用最为显著。一种新开发的氟喹诺酮类药物(DC-159a)对大多数NTM均显示出良好的抗菌作用。
       6、头孢西丁：头孢西丁对偶发分枝杆菌、脓肿分枝杆菌等快速生长分枝杆菌具有较强的抗菌作用，若以MIC值≤16mg/L作为耐药分界点，则99%的脓肿分枝杆菌对头孢西丁敏感。用含头孢西丁方案治疗高度耐药的快速生长型NTM肺病已取得良好的临床疗效。
       7、其他药物：四环素类的多西环素和米诺环素等对偶发分枝杆菌、龟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌和海分枝杆菌有一定有抗菌活性。磺胺类的磺胺甲噁唑对偶发分枝杆菌、龟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌和海分枝杆菌也有一定抑菌作用。碳青霉烯类的伊米培南/西司他丁对偶发分枝杆菌、龟分枝杆菌和脓肿分枝杆菌等快速生长分枝杆菌具有较强的抗菌作用。新型抗生素替加环素和利奈唑胺对脓肿分枝杆菌等具有较强的抗菌作用。
       荷兰49种NTM共2275株临床分离株的药物敏感试验结果表明，克拉霉素和利福布汀的抗菌活性最强，对其敏感的菌株分别占87%和83%；而对环丙沙星、利福平、乙胺丁醇、链霉素、阿米卡星和异烟肼敏感的菌椼分别占44%、37%、35%、32%和0.5%。
（三）缓慢生长NTM病的治疗
1、MAC病：MAC病居NTM病的病原菌之首。大环内脂类药物是治疗MAC病疗效确切的唯一抗菌药物，因此，MAC病的基础药物必须包括克拉霉素或阿奇霉素。
       对于肺部有结节性病灶或支气管扩张及不能耐受每日治疗的患者，推荐采用每周3次的治疗方案：克拉霉素1000mg(或阿奇霉素500～600mg)、利福平600mg和乙胺丁醇25mg/kg。
       对于有纤维空洞的MAC肺病或有严重的结节性病灶及支气管扩张症患者，推荐采用每日治疗方案：克拉霉素500～1000mg(体重<50kg者为500mg)或阿奇霉素250～300mg、利福平450～600mg(体重<50kg者为450mg)和乙胺丁醇15mg/kg。在治疗开始2～3个月可考虑用阿米卡星或链霉素，每周3次。
      对严重进展性病变或接受过治疗的患者，推荐方案为：克拉霉素500～1000mg/d(体重<50kg者为500mg)，或阿奇霉素250～300mg/d、利福布汀150～300mg/d(体重<50kg者为150mg)，或利福平450～600mg(体重<50kg者为450mg)和乙胺丁醇15mg·kg-1·d-1，治疗开始2～3个月应用阿米卡星或链霉素，每周3次。
      对于大环内脂类药物耐药的MAC病患者，推荐方案为：阿米卡星或链霉素、异烟肼、利福布汀，或利福平和乙胺丁醇。
      对播散性MAC病患者的推荐方案为：克拉霉素500～1000mg/d或阿奇霉素250～300mg/d、利福布汀150～300mg/d和乙胺丁醇15mg·kg-1·d-1，应关注大环内脂类药物与利福布汀的相互作用，大环内脂类药物可引起利福布汀血浆浓度增高，而利福布汀可降低大环内脂类药物的血浆浓度，在治疗过程中若患者出现明显的关节痛、葡萄膜炎、中性粒细胞减少和肝功能损害等不良反应，则应减量或停用利福布汀。还应注意的是，利福布汀是肝脏细胞色素P450同工酶的弱诱导剂，与抗HIV的蛋白酶抑制剂及非核苷类逆转录酶抑制剂之间可存在相互作用，在联合应用时应适当减量。对于获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)合并播散性MAC病患者，应持续抗分枝杆菌治疗直至其免疫功能恢复1年，甚至终身服药。
       对于局限于单侧肺部病灶，经过内科治疗效果不佳，对大环内脂类药物耐药，以及出现咯血等并发症时，推荐采用外科手术治疗，术后痰分枝杆菌培养结果阴转1年后可以停药。
      最近。一种与NTM尤其是MAC相关的过敏性肺部综合征受到广泛关注。ATS和美国传染病学会在2007年的NTM病诊治指南中将该病与其他NTM肺病分别列出，并命名为过敏样肺病(hypersensitivity-like disease)，即通常所称的“热浴盆肺(hot tub lung)”，该病是MAC肺病的特殊表现，为亚急性发病过程，主要症状为咳嗽、气促及发热。患者多为年轻人和非吸烟者。胸部X线检查显示弥漫性结节性浸润及磨玻璃样改变。组织病理学检查显示非坏死性肉芽肿及机化性肺炎。阻止过敏样肺病发展的关键是避免接触过敏原。对病情严重或伴有呼吸衰竭的患者，可及时给予皮质类固醇治疗。3～6个月的短疗程抗菌药物治疗有效，患者的症状可迅速消失，预后良好。
       2、堪萨斯分枝杆菌病：堪萨斯分枝杆菌病在美国仅次于MAC病居第2位，在欧洲、亚洲和非洲也较为常见。体外实验结果表明，绝大多数堪萨斯分枝杆菌对利福平敏感，对异烟肼、乙胺丁醇和链霉素中度敏感，大环内脂类药物和莫西沙星等也有良好的抗菌活性。堪萨斯分枝杆菌肺病的推荐采用每日治疗方案：利福平10mg/kg(最大量为600mg)、异烟肼5mg/kg(最大量为300mg)、乙胺丁醇15mg/kg，疗程至痰培养结果阴转12个月；对利福平耐药的堪萨斯分枝杆菌病患者，推荐以体外药敏试验为基础，由3～4种药物组成治疗方案，包括克拉霉素或阿奇霉素、莫西沙星、乙胺丁醇、磺胺甲噁唑或链霉素等，疗程至痰培养结果阴转12～15个月。对播散性堪萨斯分枝杆菌病的治疗方案同堪萨斯分枝杆菌肺病，若为艾滋病合并播散性堪萨斯分枝杆菌病的治疗方案同播散性MAC病。
       3、嗜血分枝杆菌病：嗜血分枝杆菌是引起NTM淋巴结炎的主要菌种，仅次于MAC。近年来，嗜血分枝杆菌也成为引起皮肤病变的重要菌种。嗜血分枝杆菌在器 官 移  植、骨髓移植、艾滋病和长期应用皮质类固醇患者中可引起播散性病变。目前尚缺乏针对嗜血分枝杆菌的标准体外药敏试验方法，有文献报道，阿米卡星、克拉霉素、环丙沙星、利福平和利福布汀在体外对嗜血分枝杆菌有一定的抗菌作用，强力霉素和磺胺类药物的体外实验结果不一，对乙胺丁醇耐药。推荐的治疗方案：采用克拉霉素、利福平或利福布汀及环丙沙星，疗程12个月。对于免疫功能受损的嗜血分枝杆菌淋巴结病患者，推荐采用外科手术治疗。
       4、溃疡分枝杆菌病：近年来，溃疡分枝杆菌引起的NTM病明显增多，溃疡分枝杆菌是继MTB和麻风杆菌之后，感染免疫功能正常人群的第3常见分枝杆菌病原体。溃疡分枝杆菌可引起皮肤软组织以及骨坏死性病变，组织学称之为Buruli 溃疡，溃疡分枝杆菌已成为威胁人类健康的重要公共卫生问题。推荐的治疗方案：采用克拉霉素和利福平治疗8周，对于疗效不佳可辅以外科手术清创治疗及皮肤移植。
       5、海分枝杆菌病：海分枝杆菌是引起NTM皮肤病的主要菌种，是“游泳池肉芽肿”或“鱼缸肉芽肿”的重要原因。海分枝杆菌病的临床表现主要为慢性皮肤、软组织和骨病，开始为皮肤丘疹，随后引起浅表溃疡及疤痕形成，主要见于四肢，如肘部、膝部及手足背部。体外药敏试验结果显示，海分枝杆菌对利福平、利福布汀和乙胺丁醇敏感，对链霉素中度敏感，对异烟肼和吡嗪酰胺耐药，对克拉霉素、磺胺类药物较敏感，对强力霉素和米诺环素中度敏感。推荐的治疗方案：采用利福平或利福布汀、乙胺丁醇和克拉霉素，疗程4～6个月。对疗效不佳者可采用外科手术清创治疗。
       6、蟾分枝杆菌病：蟾分枝杆菌在加拿大及欧洲的英国等国家是引起NTM病的第2位常见病原菌。蟾分枝杆菌广泛存在于水、土壤、自来水系统和淋浴喷头，主要引起肺病，也可引起医院内脊髓病变、皮肤软组织病变和骨关节病。推荐治疗方案：采用克拉霉素、利福平和乙胺丁醇治疗，疗程至痰培养结果阴转后12个月；对于药物疗效不佳且肺功能良好者可考虑外科手术治疗。
       7、玛尔摩分枝杆菌病：在北欧，玛尔摩分枝杆菌是仅次于MAC的第2位常见NTM病原菌；在欧洲，玛尔摩分枝杆菌分离株的临床相关性为70%～80%。玛尔摩分枝杆菌常引起肺病和淋巴结病，也可导致播散性和肺外玛尔摩分枝杆菌病。玛尔摩分枝杆菌的药敏试验结果差异较大，且与临床疗效的相关性不强。推荐治疗方案：采用克拉霉素、利福平和乙胺丁醇和异烟肼治疗，必要时可加喹诺酮类药物，疗程至痰培养结果阴转后12个月。
       8、瘰疬分枝杆菌病：瘰疬分枝杆菌可引起儿童淋巴结病、播散性瘰疬分枝杆菌病：肺病、皮肤软组织病。药敏试验结果显示瘰疬分枝杆菌是NTM中耐药性较强的菌种之一。推荐的治疗方案：采用含克拉霉素、环丙沙星、利福平或利福布汀、乙胺丁醇等方案进行治疗，疗程18～24个月。对局部病变可采用外科手术清除。
四）快速生长NTM病的治疗
1、脓肿分枝杆菌病：在美国，脓肿分枝杆菌是引起NTM肺病的第3种常见病原菌，占快速生长NTM肺病的80%。脓肿分枝杆菌也是引起皮肤、软组织和骨病的主要病原菌，且对抗结核药物均耐药。体外药敏试验结果显示，脓肿分枝杆菌对克拉霉素、阿米卡星和头孢西丁敏感，对利奈唑胺、替加环素、亚胺培南和氯法齐明等中度敏感。脓肿分枝杆菌肺病的推荐治疗方案：采用1种大环内脂类药物联合1种或多种静脉用药物，如阿米卡星、头孢西丁或伊米配能，疗程6个月，对于肺部病变局限且可耐受手术的患者，可同时采用外科手术治疗，以提高治愈率。脓肿分枝杆菌皮肤、软组织和骨病的推荐治疗方案：克拉霉素1000mg/d或阿奇霉素250mg/d、阿米卡星10～15mg/d、头孢西丁12g/d(分次给予)或伊米配能500mg(分次给予)，重症病例的疗程至少4个月，骨病患者的疗程至少6个月，对于病灶广泛、脓肿形成及药物疗效不佳者，可采用外科手术清创术或异物清除处理。
       2、龟分枝杆菌病：龟分枝杆菌常引起皮肤、软组织和骨病，对免疫功能受损患者可引起播散性龟分枝杆菌病，龟分枝杆菌肺病较为少见。龟分枝杆菌分离株对妥布霉素、克拉霉素、强力霉素和喹诺酮类药物中度敏感，对头孢西丁耐药。龟分枝杆菌皮肤、软组织和骨病的推荐治疗方案：根据体外药敏试验结果，至少采用2种敏感药物，如妥布霉素、克拉霉素和喹诺酮类药物，疗程至少4个月骨病患者的疗程至少6个月，对于病灶广泛、脓肿形成及药物治疗效果不佳者，可采用外科清创术或异物清除处理。龟分枝杆菌肺病的推荐治疗方案：克拉霉素加1种敏感药物，疗程至痰培养结果阴转后12个月。
       3、偶发分枝杆菌病：偶发分枝杆菌常引起皮肤、软组织和骨病，偶发分枝杆菌肺病较为少见，但在慢性胃食管反流患者中却较为常见。偶发分枝杆菌在快速生长分枝杆菌中对抗结核药物最敏感，对大环内脂类、喹诺酮类、利福平或利福布汀、磺胺类、米诺环素、强力霉素、头孢西丁、伊米配能和阿米卡星等均敏感。偶发分枝杆菌皮肤、软组织和骨病的推荐治疗方案：根据体外药敏试验结果，至少采用2种敏感药物，如喹诺酮类、利福平或利福布汀和克拉霉素或阿米卡星，疗程至少4个月，骨病患者的疗程至少6个月，对于病灶广泛、脓肿形成及药物疗效不佳者，可采用外科手术清创术或异物消清处理。偶发分枝杆菌肺病的推荐治疗方案：克拉霉素加1种敏感药物，疗程至痰培养结果阴转后12个月。
 

 　　十、NTM病的预防
      预防NTM导致的院内感染，关键要抓好医院用水和医疗器械的消毒工作。消毒液的配制必须严格按要求进行，规范操作。医疗器械消毒后最好采用灭菌水冲洗，以防止二次污染。对留置中心导管的患者，特别是骨髓 移 植 接受者，应避免让自来水接触或污染其导管。自动内镜冲洗仪器及人工清洗均应避免使用自来水，应用酒精进行最后冲洗。避免使用氯化苯甲烷铵(如烷基二甲基苄基氯化铵)作为局部注射的皮肤消毒剂，因为脓肿分枝杆菌等NTM可在其中继续生长。外科手术时应注意：(1)在手术室不使用自来水或自来水来源的冰块，特别是心脏外科或扩大的***成形术期间；(2)不用自来水冲洗或污染开放伤口；(3)门诊进行整形外科手术，如抽脂或扩大的***成形术，必须严格遵守无菌操作规程。在收集痰标本前，不要让患者饮用自来水漱口。
      对于HIV感染或艾滋病患者，可以考虑预防性使用抗生素，以减少发生播散性MAC病的概率。CD4+T细胞<50×10-6/L的患者均需进行预防性治疗，尤其是有机会感染病史的患者，推荐的预防性治疗方案：首选阿奇霉素1200mg(1次/周)，次选药物为克拉霉素1000mg/d，若患者不能耐受大环内脂类药物，则可选用利福布汀300mg/d。
       密切关注城市饮用水中NTM污染问题，严格对饮用水进行消毒，预防NTM从环境传播到人。在做好预防工作的同时还要注意加强NTM检测。各省级结核病专科医院应具备检测NTM的条件，做好NTM菌种鉴定工作，及时检出NTM并开展NTM致病菌种的药敏试验，以提高对NTM病的诊治水平。