髋膝关节置换术后金葡菌感染监测与预防之最新理念
髋膝关节置换术后金葡菌感染监测与预防之最新理念
髋、膝关节置换术是全美最普遍的骨科手术，相应的医疗支出大幅增加。术后假体周围感染一旦发生，往往需再次手术才能起效。预计到 2020 年，因术后深部感染而需再次手术的髋膝关节置换的患者，每年将达到 7 万例，其医疗支出将达到 16.2 亿美元。据统计，髋膝关节置换术后，导致手术部位感染最常见的病原体是甲氧西林敏感型金黄色葡萄球菌（MSSA）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）以及凝固酶阴性葡萄球菌，占关节感染总数的 63%。
MSSA，特别是 MRSA 感染会使得住院时间延长、医疗费用增加，且会增加术后一年内重新入院的风险，甚则导致死亡。1995 年至 2005 年间，全美 MRSA 的感染率增长了 1 倍以上。因此，无论从保障患者生命安全以及减轻患者医疗负担方面来说，防止 MRSA 感染都显得尤为重要。
无论是围手术期风险管理、围手术期抗菌药物的合理应用，还是手术前仔细的皮肤消毒、减少手术室空气中能使微生物繁殖的因素（使用层流手术室、有排汗功能的手术衣以及减少手术室内的人员走动）都是防止感染工作中的重要环节。此外，研究表明，患者体内携带的 MRSA 和 MSSA 也是增加术后感染风险的一个重要因素。因为超过 60% 的术后感染均由金葡菌引起，所以监测和去除患者体内所携带的金葡菌成为预防关节置换术后感染的一项重要工作。
美国西奈山医学院骨科的学者对进行了文献综述，为我们带来了髋膝关节置换术后金葡菌感染监测与预防的最新理念，文章发表在近期的 JBJS 上。
金葡菌的基本生物学
金黄色葡萄球菌是一种革兰氏阳性的兼性厌氧菌。其细胞壁由聚糖骨架、四肽侧链、五肽交联桥以及磷壁酸和 A 蛋白组成。其中细胞壁上的五肽交联桥是青霉素类抗菌药物的作用位点。然而金葡菌会产生β- 内酰胺酶水解β- 内酰胺类抗菌药物的β- 内酰胺环，从而使药物失效。这便是青霉素无法对金葡菌产生显著效果的原因。
经过对β- 内酰胺环的修饰，甲氧西林能够不被金葡菌产生的β- 内酰胺酶水解，从而能对金葡菌有效。然而，随着甲氧西林普遍被常规应用，金葡菌由此发生了选择适应，金葡菌的其中一族产生了 mecA 基因片段，此片段表达产生了替代青霉素结合蛋白 PBP2a。因此，该族金葡菌对甲氧西林具有抗药性。
关节置换术后感染与体内葡萄球菌的关系
1999 年，Segawa 等人对 76 名髋膝关节置换术患者进行了回顾性研究：81 处假体周围感染，葡萄球菌是导致感染最常见的细菌。美国疾病预防控制中心近期的文献资料也显示，从 2006 年至 2009 年，28% 的髋膝关节手术部位深部感染由 MSSA 导致；19% 由 MRSA 导致；16% 则由凝固酶阴性葡萄球菌导致。而手术部位出现的葡萄球菌有的是来自于病人体内（定植于鼻腔），有的感染自外部（医院设施、医护人员或病人之间），有的来自原位出血。
关节置换术后感染与体内葡萄球菌的关系最初由 Kalmeijer 等人提出。他们提出了定植于鼻腔中的金葡菌是导致关节术后感染的一个独立风险因素，携菌者术后感染的风险高出 9 倍。此后，多项研究发现，患者在手术部位感染的金葡菌与其体内本身携带的金葡菌相同率高达 85%，更加强了对此观点的支持。最近，Skramm 等人更进一步应用分子分型技术，对 7 名鼻腔内定值有金葡菌的患者进行了研究，在其中 6 名患者的髋膝关节置换术切口或脊柱手术切口中发现了与在其鼻孔中有相同分子标记物的金葡菌种类。
金葡菌携带者
监测研究显示，世界不同地方的人群中，金葡菌携带者在人口中的比率各有不同。鼻腔中定植 MSSA 者占总人口的 20% 到 36.4%；鼻腔中定植 MRSA 者占总人口的 0.6% 到 6%（详细数据见表一）。一般认为，金葡菌携带者中的 MSSA 和 MRSA 主要定植于前鼻腔。
髋、膝关节置换术是全美最普遍的骨科手术，相应的医疗支出大幅增加。术后假体周围感染一旦发生，往往需再次手术才能起效。预计到 2020 年，因术后深部感染而需再次手术的髋膝关节置换的患者，每年将达到 7 万例，其医疗支出将达到 16.2 亿美元。据统计，髋膝关节置换术后，导致手术部位感染最常见的病原体是甲氧西林敏感型金黄色葡萄球菌（MSSA）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）以及凝固酶阴性葡萄球菌，占关节感染总数的 63%。
MSSA，特别是 MRSA 感染会使得住院时间延长、医疗费用增加，且会增加术后一年内重新入院的风险，甚则导致死亡。1995 年至 2005 年间，全美 MRSA 的感染率增长了 1 倍以上。因此，无论从保障患者生命安全以及减轻患者医疗负担方面来说，防止 MRSA 感染都显得尤为重要。
无论是围手术期风险管理、围手术期抗菌药物的合理应用，还是手术前仔细的皮肤消毒、减少手术室空气中能使微生物繁殖的因素（使用层流手术室、有排汗功能的手术衣以及减少手术室内的人员走动）都是防止感染工作中的重要环节。此外，研究表明，患者体内携带的 MRSA 和 MSSA 也是增加术后感染风险的一个重要因素。因为超过 60% 的术后感染均由金葡菌引起，所以监测和去除患者体内所携带的金葡菌成为预防关节置换术后感染的一项重要工作。
美国西奈山医学院骨科的学者对进行了文献综述，为我们带来了髋膝关节置换术后金葡菌感染监测与预防的最新理念，文章发表在近期的 JBJS 上。
金葡菌的基本生物学
金黄色葡萄球菌是一种革兰氏阳性的兼性厌氧菌。其细胞壁由聚糖骨架、四肽侧链、五肽交联桥以及磷壁酸和 A 蛋白组成。其中细胞壁上的五肽交联桥是青霉素类抗菌药物的作用位点。然而金葡菌会产生β- 内酰胺酶水解β- 内酰胺类抗菌药物的β- 内酰胺环，从而使药物失效。这便是青霉素无法对金葡菌产生显著效果的原因。
经过对β- 内酰胺环的修饰，甲氧西林能够不被金葡菌产生的β- 内酰胺酶水解，从而能对金葡菌有效。然而，随着甲氧西林普遍被常规应用，金葡菌由此发生了选择适应，金葡菌的其中一族产生了 mecA 基因片段，此片段表达产生了替代青霉素结合蛋白 PBP2a。因此，该族金葡菌对甲氧西林具有抗药性。
关节置换术后感染与体内葡萄球菌的关系
1999 年，Segawa 等人对 76 名髋膝关节置换术患者进行了回顾性研究：81 处假体周围感染，葡萄球菌是导致感染最常见的细菌。美国疾病预防控制中心近期的文献资料也显示，从 2006 年至 2009 年，28% 的髋膝关节手术部位深部感染由 MSSA 导致；19% 由 MRSA 导致；16% 则由凝固酶阴性葡萄球菌导致。而手术部位出现的葡萄球菌有的是来自于病人体内（定植于鼻腔），有的感染自外部（医院设施、医护人员或病人之间），有的来自原位出血。
关节置换术后感染与体内葡萄球菌的关系最初由 Kalmeijer 等人提出。他们提出了定植于鼻腔中的金葡菌是导致关节术后感染的一个独立风险因素，携菌者术后感染的风险高出 9 倍。此后，多项研究发现，患者在手术部位感染的金葡菌与其体内本身携带的金葡菌相同率高达 85%，更加强了对此观点的支持。最近，Skramm 等人更进一步应用分子分型技术，对 7 名鼻腔内定值有金葡菌的患者进行了研究，在其中 6 名患者的髋膝关节置换术切口或脊柱手术切口中发现了与在其鼻孔中有相同分子标记物的金葡菌种类。
金葡菌携带者
监测研究显示，世界不同地方的人群中，金葡菌携带者在人口中的比率各有不同。鼻腔中定植 MSSA 者占总人口的 20% 到 36.4%；鼻腔中定植 MRSA 者占总人口的 0.6% 到 6%（详细数据见表一）。一般认为，金葡菌携带者中的 MSSA 和 MRSA 主要定植于前鼻腔。
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1. 莫匹罗星（Mupirocin）
对抗定植于体内的葡萄球菌，最普遍的方法是应用莫匹罗星治疗。莫匹罗星能抑制菌体内 tRNA 的合成，从而抑制细菌合成蛋白质，发挥抗菌作用。莫匹罗星对大部分葡萄球菌、链球菌、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟球菌有效，并作为一种安全有效廉价的药物应用超过 20 年。本药是 FDA 批准的唯一一种用于清除定植于鼻腔内金葡菌的药物。使用剂型为 2% 石蜡软膏涂鼻，每日两次，五天一疗程直至手术当日。为了减少传统石蜡软膏对鼻粘膜的刺激，市面上有专用的鼻剂出售。
荟萃分析提示，使用莫匹罗星清除定植于鼻腔内的金葡菌有效率在一周内达到 94%，两周后随访，有效率下降至 65%。金葡菌在体内多处定植、住院时间过长、细菌耐药等为使用莫匹罗星无效的风险因素。一个清除体内定植菌的方案包括鼻腔内使用莫匹罗星 5 天以及围手术期使用双氯苯双胍己烷冲洗。这样有效清除 72.2% 患者体内定植的 MSSA，65% 患者体内定植的 MRSA，并且平均效果能维持至术后 155 天。为防止药物对细菌的选择作用，不推荐在无监视下将莫匹罗星用于经验用药治疗。
细菌对莫匹罗星的耐药程度有高低之分。低度耐药标准为：最低抑菌浓度在 8-256 mg/L，菌体内编码核糖体 tRNA 合成酶的基因产生单点突变者；高度耐药标准为：最低抑菌浓度 ≥ 512 mg/L，菌体内产生了携带 mupA 基因（此基因编码一种替代核糖体 tRNA 合成酶）的质粒。2010 年，全美携带对莫匹罗星耐药菌的人群约占人口的 3.3%。围手术期应用莫匹罗星可导致 MRSA 产生抗药性的风险提高 9 倍。
2. 外用药物
疾控中心 CDC 推荐使用如双氯苯双胍己烷（chlorhexidine，洗必泰）或三氯生洗液一类的外用药物，为围手术期的病人进行皮肤准备，因为这类药物能减少皮肤细菌的数量。这类药物常用作莫匹罗星软膏的辅助用药，以减少体表细菌数量。
最近，FDA 推荐使用 2% 的洗必泰擦拭剂备皮，这种方法在减少皮肤细菌数量上与使用 4% 洗必泰溶液效果相同。最近的几项研究同时检验了未考虑金葡菌携带状态而单凭经验，单独使用洗必泰擦拭剂进行备皮对减少髋膝关节成形术后手术部位感染的效果。研究对象们使用 2% 洗必泰擦拭剂的方式各异：有的在头部，颈部，双手臂和双小腿以及手术部位等六个部位使用；有的则仅在手术部位使用。因此，这些研究的结果为多因素掺杂（表三）。
3. 其他方案选择
据 Caffrey 等的研究，术前 5 天每天使用两次莫匹罗星软膏，术前 3 天沐浴时加入洗必泰来清除体内定植菌。其他可供选择的方案包括聚乙烯吡酮磺和光灭菌术法等。市售质量分数为 5% 的聚乙烯吡酮磺溶液可用在围手术期以抑制定植于鼻腔内的金葡菌。用时在术前一小时滴在双侧鼻孔即可。此药的抗菌作用能维持 12 小时。
最近一项由厂家赞助的广泛性随机双盲实验表明，按规范方案使用莫匹罗星软膏，同时联合使用洗必泰清洗皮肤者与使用聚乙烯吡酮磺及洗必泰溶液清洁皮肤者，在接受髋膝关节置换术后 1 年，提示在 3 个月的围手术期中，手术部位的感染发生率并无显著差异。
光灭菌术的原理是使用光活性物质（如甲基蓝等），在波长 665nm 的无热力红外线照射下，使被照射部位释放氧自由基，以此破坏菌体内的质粒膜，从而达到灭菌目的而又不会对宿主细胞造成伤害。目前，该技术已经投入商业应用，且加拿大已批准将其应用于急诊手术前灭菌，但该技术尚未被美国批准。研究显示该技术能在骨外科、心血管外科、神经外科及胸外科手术前有效清除定植菌。但仅有 52% 的患者使用该技术后检查鼻腔金葡菌定植阴性，说明光灭菌术对定植于鼻腔的金葡菌尚无明显效果。
对抗体内定植菌的效果
传统观点仍认可常规方案对体内金葡菌有效，能有效减少髋膝关节置换术患者手术部位的术后感染。对文献进行评估后发现：一项与此相关的研究应包含下列因素，包括课题设计、所在地域的 MSSA 及 MRSA 流行程度、研究对象的类型（社区择期手术患者 / 住院患者）。同时，因为 MSSA 及 MRSA 的流行程度因时间而异，所以文献出版年份亦应包括在内。
最近，一项对 19 篇文献的荟萃分析中，所有个案在进行了有效的抗定植菌治疗后，术后感染率均有所下降。Schweizer 等人对超过 4000 例手术进行了一项大样本、多中心的群组实验，在实验中检验了 20 家医院，在心脏手术及髋膝关节置换术围手术期应用标准化的金葡菌筛查及抗菌方案在控制术后感染的效果。从发表的结果来看，使用标准化方案抗菌治疗后，髋膝关节置换术患者在术后发生手术部位感染的概率明显下降。
抗定植菌治疗对医疗费用的影响
在最近一项采用全美住院患者数据库进行的研究中，全髋关节置换术围手术期感染发生率为 2%，全膝关节置换术围术期感染发生率则为 2.4%，因抗感染而产生的费用约为 6 万到 11 万美元。若发生假体周围 MRSA 感染，其花费及住院时间均增高，为 NSSA 感染的 2 倍。因此有效地预防葡萄球菌所致的假体周围感染将会大幅减少医疗费用。
总结
1. 导致髋膝关节置换术后感染的最常见病原菌为金黄色葡萄球菌及凝固酶阴性葡萄球菌；
2. MRSA 在社区的流行程度近 10 年来持续加剧；
3. 定植于患者体内的金葡菌是导致术后感染的一项独立风险因素；
4. 围手术期合理使用抗菌药物应考虑患者身体的相关情况、定植菌的筛查结果、所在医院的药物储备等因素；
5. 为避免金葡菌耐药，不推荐在围手术期未经筛查而凭经验使用抗菌药物预防手术部位感染；
6. 规范的使用抗菌药物方案，能有效减少髋膝关节成形术后手术部位感染的发生。
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感谢老师分享，的确关节置换术后感染问题曾经困扰我们很久，但由于水平有限，未能提供很好的控制制方案给临床医生，只能加强消毒与灭菌，环境管理等我们可控的环节管理，学习后加深了认识。
但有一疑问，关节感染实际上很难判定。我们以前的是术后半年或一年内，病人总感觉局部轻度疼痛，相关感染指标检查，往往是CRP偏高些，其他也不一定都在阳性结果。但医生经常在入院时这样写：关节置换术后感染？？，我们要和医生沟通好久，排除或确定依据都不充分
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