漫话细菌耐药与超级细菌(转)

本帖最后由 鬼才 于 2011-3-29 21:14 编辑


2010年因新德里金属β-内酰胺酶-I(NDM-1)的发现．在全世界又掀起新一轮热议超级细菌的浪潮，大有“山雨欲来风满楼，黑云压城城欲摧”之势。实际上超级细菌（super bacteria）或称作超级病原体(super bog)早己不是什么新鲜概念了，没必要对其过度恐慌。赶潮流、造声势是媒体的专长，也是利益所在，而作为医务工作者与决策者发，则不应随波逐流，而要时刻保持清醒的头脑，客观、科学地应对，更不应只要媒体一炒作，马上紧跟，貌似重视，却做了一些毫无意义而劳民伤财之事，风平浪静之后就全然不再理会．似乎原本就没有发生过……。

      一、NDM-I与其他超级细菌有何不同

     1、首先要说，一般超级细苗多“原产”于发达国家，而非发展中国家，因发达国家新的抗感染药物投入临床应用早且应用时间长。比如，大家熟知的耐万古霉素的肠球菌(VRE)在美国很常见，我国则罕见；又如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌在美国社区获得性肺炎（CAP）中高达7%。而在我国至今仍没有确诊的病例报告。当然只要抗感染药物应用不当（发展中国家似乎更严重些），管理措施不建全，就会培育出产生超级细菌的“土壤“。虽然首先分离出NDM-1的几例患者都曾去过印度或巴基斯坦，但由此就断定NDM-I始于印度则过于草率，其他国家，包括我国在内，先于印度己存在携带 NDM-I耐药质粒细菌的可能比相当大

     2、细菌产金属酶可能导致对碳青霉烯类抗生素耐药（有时还要附加通透性隆低、泵出增强才真正耐药）己是相对古老的话题，那么，为何NDM-I能在学者中引起如此之大的震惊呢，其原因可能主要有两方面：一是此次携带NDM-1的细苗为普通肠杆菌属细菌，二是其传播速度快且范围广。以往发现的产金属酶的细菌除少数来自肺炎克雷伯杆菌外，主要来自于非发酵菌如铜绿假单胞菌和不动杆菌，而后者等主要在医院内传播，很少造成社区感染。但这次NDM-I却主要在大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌中发现，而此两种细菌是社区屎路感染、下呼吸道感染及皮肤软组织感染等较常见的致病菌，也就是说从发现NDM-1起，我们将被迫面对社区产金属酶细菌感染的问题。另一方面现已证实NDM-I是由质粒介导的，这就意味着较染色体介导的更易横向传输，既可以在同类细菌间传播也了以在不同种属病原体间传播．甚至细菌也有捕获在环境中存在的游离耐药质粒的能力。由此可知，我国首先发现的携带NDM-1的细菌是与众不同的肠球菌就不足为怪了。至于NDM-I最先是产生于肠杆菌属细菌，还是肠球菌等其他的细菌，目前也不清楚。

    3、NDM-I的出现使我们面临新的挑战，也再一次警告人类要适当约束自己，不要让肆意破坏生态平衡（当然也包括微生态平衡）和自然环境的事情任意发生，细菌是自然界中原本存在的一种固有的生命形式，与人类等高等动物共同形成了生命的多样性。它虽然非常简单，只是一种单细胞的生物，但其应变能力却十分了得。从理论上讲无论人类制造出多么先进复杂的抗感染药物，细迟早会对其产生耐药……。“人定胜天”、“改造自然”只是用来励志的口号，有其鼓舞人心、鼓动于劲的好处，但在此口号下我们也曾做出过诸如“除四害”、深翻地、污水灌溉等许多破坏自然的蠢事。无可争辩的现实是：人类只有珍惜赖以生存的自然环境，老老实实地遵循自然规律才能得以生衍繁息!

    4、以上的观点有些过于悲观，但我们对NDM-I也不是完全束手无策。我们希望获得了耐药质粒的产 NDM-I细菌的致病性和毒力会有所下降。大自然的主宰者似乎也希望在人类与微生物间找到一个平衡点。大家知道H5N1人禽流感病毒有很强的毒力与耐药性，一旦感染会导致50％以上的患者死亡，但所幸人类对它纳易感性并不高，至今尚没有确切证据表明H5N1友禽流感病毒会在人与人之间传播。一旦H5NI人禽流感病毒像2009年新甲型H1N1流感病毒那样具有很高的传染性，其后果无疑是一场大的灾难，幸好“上帝“还没有让那样的事情发生。另一方面依靠人类的聪明才智，也可能很快就会出现与碳青霉烯完全不同且不被金属酶水解的新药物。目前在金属酶抑制剂与全新药物两方面都在进行积极地研究与开发，细菌耐药与新的抗感染药物的诞生是一种规律性的周而复始的循环。面对超级细菌我们临床医生能做到的也是应该做的，就是减少抗感染药物的不当应用，延缓细菌耐药现状的发展。

    二、我国常见致病原与国外不同的耐药特点

    致病原耐药在国家与地区间有很大的区别，NDM-1目前在我国尚罕有报告，但潜在的威胁有多大尚难估计。即使不考虑NDM-1，我国目前常见病体耐药现状也十分严重且具有区别于其他国家的特点，绝不可掉以轻心。

   1、如前所述，在我国耐万古霉素的革兰阳性菌很少见，尚不构成临床问题。也就是说虽然MIC可能也有“漂移”的趋势．但在多数清况下选用糖肽类抗生素，只要剂量足够并考虑到适当的负荷剂量可以期望得到较好的疗效

    2、我国肺炎链球菌和肺炎支原体对大环内酯类药物呈现高度耐药，表现为体外耐药率高达60%以上，MIC值一般> 64mg/L。因我国肺炎链球菌不同于北美（由mef基因介导，表现为低度耐药）对大环内酯类药物耐药多由erm基因介导，表现为高度耐药所以不能如某些著名专家期望的那样：虽体外耐药，体内仍可有效(因大环内酯在肺组织中浓度远高于血清)。2007年新版ATS和美国感染病学会指南中已明确指出，在大环内酯类药物耐药率≥25%且MIC≥16mg/L的地区不应选择大环内酯类药物治疗肺炎往球菌引起的CAP，而在我国上述2个指标均远超过标准。

    截至2010年底，国际刊物上已发表的数篇国内学者的研究结果表明，我国肺炎支原体无论在儿童还是成人对大环内酯类药物的体外耐药率均高于60％，平均MIC也高达128mg/L，位居世界之最。但与肺炎链球菌不同，目前尚没有足够的证据支持选择大环内酯类药物治疗支原体肺炎会导致治疗彻底失败，现有的资料仅表明与选择触感药物相比，发热时间会延长，经验性更换药物的比例更高。

    3、多药耐药的非发酵菌引起的医院内感染在我国有广泛漫延的趋势。我们尚未发表的一项有关医院获得性肺炎（HAP)多中心研究的初卡结果表明，在我国三级甲等教学医院呼吸科病房与呼吸科ICU中，HAP的前两位致病细茵是不动杆菌和铜绿假单胞菌，其中许多为多药耐药株。近年来，临床上常常分离到除多黏霉素外对现有抗感染药物（包括替加环素）均耐药的不动杆菌或铜绿假单胞菌，这些细菌感染的治疗可能会比产DNM-1的大肠杆菌及肺炎克雷伯杆菌更棘手。研究结果表明，在许多清况下，上述2种细菌的增多，是同一克隆株或少数几个克隆株在医院内传播的结果。与其将重点放在感染后治疗止扫比，加强院内感染控制措施．阻止、减少这类细菌引起的交叉感染更为迫切，也更为重要，已到了引起各界关注、必须解决的紧急关头!

    4、肠杆菌科细菌对喹诺酮类药物的耐药现象十分严重，这是我国特有的问题，医疗领域外喹诺酮的应用可能是最主要的原因。因细菌在喹诺酮类存在着交叉耐药，结果导致这一类药物在我国临床应用受到很大限制。比如，同样是尿路感染，在北美，环丙沙星等喹诺酮是很好的选择，因其主要约致病菌是大肠杆菌，而我国大肠杆菌对喹诺酮的耐药率接近甚至超过60% ,很难作为经验性治疗的首选药物。

5、当前我国社区大肠杆菌及肺炎克雷伯杆菌等肠杆菌属感染的药物选择压力空前增大。目前在我国虽然尚未报道声NDM-I的于述2种细菌，但治疗时也会遇到很大的困难，无法按现有的指南来选择药物。近半年之内，笔者连续遇到至少3例老年CAP患者按“常规出拳”选择了几平应是万无一失的方案：头孢曲松联合莫西沙星，但分别在3～5d内证实无效，被迫改成厄他培南或美罗培南而治愈。这3例患者虽然没有细菌学结果证实，笔者仍十分怀疑，致病细菌是在老年人中较多见的肺炎克雷伯杆菌或大肠杆菌,并且可能既产超广谱酶又对喹诺酮耐药，因我国上述细菌产超广谱酶的机会与对喹诺酮耐药的机会均＞150% 。

作者  刘又宁

(原载2011年第3期《中华结核和呼吸杂志》，转载时有改动)