视频：何礼贤徐英春教授，临床抗菌治疗的新策略，抗菌药物治疗

何礼贤教授访谈——第二部分

另外一个策略就是“降阶梯治疗”策略。对于一些危重病人，一开始不知道病原体是什么。如果抗生素不能覆盖这些病原体，就会对预后造成很大的影响。所以在目前耐药率比较高的情况下，对于一些重症感染病人，强调一开始选择一种能覆盖常见致病菌，不容易产生耐药的抗生素，形成初始的联合治疗的方案，把可能耐药的病原体和可能发生的耐药问题都考虑到，这就是所谓的“重锤猛击”。这样初始的联合治疗方案治疗三天以后，细菌学的检查结果出来了，针对这个方案治疗的效果以及微生物检查的病原学诊断结果，再做一个重新的评估，如果是一个确定的一种病原体，前面使用的抗生素也是有效的，临床体温在下降，并且已经基本上稳定下来了，那就把那些不必要的抗生素都停掉，只保留一个针对确定病原体的抗生素，这就是所谓的“降阶梯治疗”策略。降阶梯治疗在提出后也是有很多不同的意见，最大的一个问题就是一开始就是用这样广谱覆盖的治疗，就很可能造成抗生素的过度使用。后来随着大家对这个问题的逐步理解，认为这样一种策略还是可行的。但是随即出现了一个问题，就是把这个策略扩大化了，不是很危重的病人也使用了这种策略，在一定程度上造成抗生素的过度使用。对于这个策略大家的总的一个评价是确实能够改善病人的预后，再者也节省了医疗费用，第三个也减少了病人复发，以及耐药菌的形成。但是这个还必须结合临床具体情况，当地的耐药情况来选择最初的治疗，而不是盲目地去提倡一个“重锤猛击”。这个策略归根到底还是依赖临床医生自身经验对病情的判断以及队抗生素治疗的基本认识来决定治疗方案。这个策略应该说还是有它的积极意义的。


除此之外，现在还提出“短程治疗”。过去抗生素使用疗程没有很多循证医学的证据，这个疗程是专家提出来的，大家认可的。但是事实上有些情况下，这些疗程可能设置的太长，增加了抗生素的暴露时间，这个也是造成了耐药率升高的重要原因。所以现在提出适当的情况下要缩短用药疗程。比如慢性阻塞性肺病急性加重，疗程可以缩短到三天，社区获得性肺炎疗程可以缩短到五天，医院获得性肺炎或呼吸机相关性肺炎疗程可以缩短到七-八天。这样缩短疗程以后，大家最担心的就是会不会增加感染的复发，治疗能不能彻底。但是研究证明病情复发的机会没有增加。缩短疗程带来的治疗效果好坏，还需要更多的研究去证实。不同的疾病，不同类型的细菌，所需的疗程可能还是不一样的。比如一般像肺炎链球菌、肠杆菌科的细菌，疗程像上面讲的那样就可以了，如果是绿脓杆菌、耐甲氧西林金葡菌（MRSA）疗程可能需要两周或三周，甚至更长一点儿的时间。因此说，短程疗法被大家普遍接受，还需要一个过程，不能千篇一律。


丁香园：看到您在会议上提到“处方多样化”这个理念，请您具体阐述一下？


何礼贤教授：“处方多样化”这个策略也是针对前面提到的这些策略的实际效果还不是很满意，也就是到现在还没有找到一种很有效的抗生素管理的办法。因此大家从抗生素的选择性压力出发提出抗生素处方多样化。就是对于某一类感染，可以有多种抗生素可以选择，我们不会像处方集规定的那样，只限用1-2种抗生素。比如社区获得性肺炎，有五、六种抗生素可选，不去规定非得使用哪两种，这样就分散抗生素选择性压力，减少抗生素的耐药机会。因为你集中使用一两种抗生素，必然会造成抗生素的耐药。对抗生素的需求的总量是一定的，分散使用的话，每种抗生素的量就不会很多，这样的话就不会超过耐药选择性压力的标准，就能避免耐药。在病房，同一类疾病选择不同抗生素；在医院范围之内，不同病房之间，使用的抗生素也不完全一样，医院跟医院之间也可以不完全一致。这样的话可以使更多的有效的抗生素都能够得到使用，而通常推荐的那些抗生素也保持在一定的用量范围之内，避免用量过快增长，造成选择性压力过大。处方多样化策略似乎回到了一个原点，就是由医生来决定处方，而不是制定出某些办法来限制医生在抗生素使用上的主动性，当然这个策略实行的前提条件还是要提高医生应对感染性疾病时的处置能力，这样处方多样化的策略才能做的比较好。否则还是会造成抗生素使用不当或过度使用的路上去。处方多样化目前看来还是大家比较认可和推崇的一种方法。


丁香园：对于多重耐药菌的治疗，一直是让临床医生头痛的问题，比如对于铜绿甲单胞菌的治疗，有报道采用四代头孢（如头胞噻利）与阿米卡星联用，会有较好的效果。您是怎样看待多重耐药菌的治疗这个问题的？在考虑可能为多重耐药菌感染的患者的初始用药，请谈谈您的意见和建议？


何礼贤教授：抗生素联合使用主要是适用于复合感染，就是混合感染，还有就是病原菌诊断不明确的重症感染，第三个就是为了避免某些抗生素的副作用。如果抗生素联合使用的话，每种抗生素的用量就可以适当减少。另外联合用药，就是防止细菌耐药的增加。像结核病的治疗一般都是联合用药。而对于普通细菌联合用药到底能不能降低耐药率，从理论上说是可以的，但是实际上研究结果并不都十分确定。很多研究认为联合使用抗生素，并不能减少耐药。现在联合使用实际主要是针对混合感染，第二个就是如果多种抗生素联合使用可以提高一开始治疗的有效性和覆盖面，真正的目的倒也不一定是减少细菌耐药，只是为了增加初始治疗的有效性。现在情况就比较复杂了，因为出现了所谓的泛耐药，这样的话经验性治疗就比较困难了，还是要根据药敏结果来选择。比方说鲍曼不动杆菌，对于现在常用的抗生素基本都耐药，所以现在对鲍曼不动杆菌引起的感染采用联合治疗。如果为其它细菌，只要诊断明确是单一细菌感染，就不需要联合治疗，抗生素单药使用就可以了。临床上很多研究证明单一用药和联合用药同样有效。问题是对于这些非发酵菌或者混合感染可能还是需要联合用药。现在还有一个问题是，对于绿脓杆菌或鲍曼菌现在出现了碳青霉烯类耐药。这些细菌，根据药敏结果还是可以选择三代头孢（比如头孢他啶）、四代头孢或环丙沙星。这些药物治疗非发酵菌还是有效的。四代头孢总体来说，对鲍曼不动杆菌作用不是很强，但是对于绿脓杆菌效果还是比较好的。联合用药的传统做法是头孢菌素加氨基糖苷类。这个做法应该在国际上都是公认的，当然研究也显示两者之前可能有一些系统作用。当然也有人主张头孢菌素可以加环丙沙星，来治疗绿脓杆菌感染。所以现在来讲，对于绿脓杆菌，现在碳青霉烯类耐药率比较高，而且由于碳青霉烯类的大量使用促使了耐药率的增加。所以对于绿脓杆菌感染的话，倾向于不要把碳青霉烯类都推到第一线。对于临床上对革兰氏阴性菌感染，如果不知道是非发酵菌或者肠杆菌科细菌，只是估计阴性菌可能性大的话，实际上还是四代头孢加一个氨基糖苷类或者喹诺酮类作为最初的经验治疗，一个看初始治疗的疗效，一个看药敏结果再作调整。而四代头孢定位应该是在三代头孢和碳青霉烯类之间。而碳青霉烯出现了目前耐药这样一种状况，三代头孢耐药率也在不断升高，所以在三代头孢与碳青霉烯类之间的位置应该是四代头孢。四代头孢对ESBLs有一定的作用，对AmpC酶作用也是比较好的，而且它的耐药发展相对也是非常慢的。所以从这个意义上来说，四代头孢对于革兰氏阴性杆菌的感染的治疗上有它的重要地位。


丁香园：何谓医疗保健相关性肺炎（HCAP）？HCAP的临床及微生物学特点与CAP及HAP有何不同？


何礼贤教授：医疗保健相关性肺炎（HCAP），实际上这个概念在美国CDC很早之前就提出来了。上个世纪90年代初就提出了，叫“医疗保健相关性感染”。那些凡是跟医疗服务有过接触的，跟医疗机构有过接触的人，一旦发生肺炎的话，都可以划入这一类。在发达国家很早之前就出现了慢性病的护理院和老年护理院。居住在这些护理院里的人也特别容易发生感染，那么这些感染的人叫做“护理院获得性肺炎”。自从医疗保健相关性肺炎这个概念提出之后，护理院获得性肺炎也归入其中。不仅是在护理院居住的，有些是在医院门诊看过病的，在门诊接受腹膜透析的，定期到医院来随访的，有伤口需要到医院来换药的，三个月之内用过抗生素的，最近一段时间有过两次住院的病人，都会接触到医院这个大环境，大量耐药菌的存在，所以这些人一旦出现肺炎的话，一般是耐药菌的感染情况比较多。所以HCAP最重要的一个特点就是感染的细菌都可能是耐药菌，跟医院感染的细菌有些相类似。过去认为护理院获得性肺炎的病原菌界于社区感染与医院感染之间，革兰性阳性菌感染减少，而革兰氏阴性菌感染增加。现在认为，HCAP感染的病原菌多数都为耐药菌，而且MRSA比例很高。从这个意义上讲，现在把这一类病人归为一大类。

本帖最后由 蓝鱼o_0 于 2011-9-20 13:12 编辑


第三部分

丁香园：对于MRSA所致的HCAP，临床治疗方面有何新观点？有报道采用四代头孢类抗生素头孢噻利与万古霉素联用，有较好的效果，并可以减低万古霉素的用量和肾毒性，您是如何看待的？


何教授：医疗保健相关性肺炎中MRSA的比例比较高，所以在抗生素治疗当中，除了针对革兰氏阴性杆菌之外，要考虑到MRSA的可能性。如果我们像过去选择四代头孢或者酶抑制剂，或者四代头孢中头孢吡肟等一些比较老的四代头孢，需要再加一个抗MRSA的万古霉素。当然，目前MRSA真正耐药的还是比较少，但是当中出现了一些异质性的中介的MRSA菌种。在药敏上还是敏感的，但临床上对万古霉素的效果不是很好，也在一定程度上产生了耐药。对这一部分的治疗，目前提出了要提高万古霉素的剂量或者等等，这些都不是太可行，因为还要考虑肾毒性的问题。现在四代头孢的头孢噻利对MRSA出现了中等程度的抗菌活性。日本的一些研究证明头孢噻利跟万古霉素联合使用的话，万古霉素50毫克就相当于常规100毫克。医疗保健型肺炎考虑要覆盖革兰氏阴性菌，又要覆盖MRSA，这样可以加一个低剂量的万古霉素。这样头孢噻利和万古霉素可以对MRSA有一个协同作用，这个可以起到单用MRSA全量的疗效。从这个意义上讲，作为经验性治疗，头孢噻利与万古霉素低剂量的联合对医疗保健相关性肺炎是一个不错的治疗方案。


丁香园：头孢类抗生素的广泛应用，特别是过多地不规范、不合理应用导致产ESBLs等细菌菌株的显著增长，降低了头孢菌素的临床疗效。就目前来看，对于规范头孢类抗生素的应用您有何建议？


何礼贤教授：头孢菌素应该说一代到四代有不同的定位，根据不同的定位选择治疗指征。当然头孢菌素在使用过程中，也出现了一些问题，就是耐药性问题，特别是三代头孢耐药的问题，过度使用造成ESBLs菌增加。所以，应该对于三代头孢要加以限制，而对于四代头孢没有提出这样一种要求，四代头孢还可以按原来的指征用于治疗革兰氏阴性杆菌的感染，包括肠杆菌科细菌。只要药物敏感的话，都可以使用。这是头孢菌素使用的一个基本观点。事实上，由于三代头孢耐药，临床上会选择喹诺酮类，也同样出现了一些突出的耐药问题。因此在头孢菌素与喹诺酮类之间，应该保持适当的比例。这个合理化不是人为的，应该是根据临床而来，根据耐药监测的结果而来。我们现在存在的问题就是喹诺酮和酶抑制剂复方制剂的使用过多，而四代头孢的使用比例还比较低，应当作适当的调整。


丁香园：新的《抗菌药物临床应用管理办法》地实施，对规范国内抗菌药物的临床应用会有哪些积极的作用？比如在外科用药、门诊用药等方面。


何礼贤教授：《抗菌药物临床应用管理办法》现在正在征求意见，实施的细则和最终施行的时间还没有确定，抗生素加强管理，这个方向是对的。这里面特别重要的一点是在门诊的抗生素的处方量要加以限制，因为现在门诊抗生素的不合理使用的比例太高。外科领域当中很重要的一点就是围手术期的抗生素使用，大家也是没有很好的掌握指征，使用的过多。而《抗菌药物临床应用管理办法》对这些方面都有一个比较明确的要求，我相信这个《管理办法》的施行对抗生素的合理使用是一个促进，是一个推动。当然有许多工作要做，特别是医生的培训、教育，以及抗生素管理的一些细节的问题，包括刚才提到的一些策略，能够如何适合每个医院的实际情况，又符合病人的需求，以及疾病谱的变化。我想这应该是医疗界一项很重要的管理政策，一方面应该适合各个地方的情况，另一方面也应该是动态变化的。因为细菌耐药的情况不断变化，所以管理也要相应调整。我想我们国家关于抗生素的应用，除了在医疗卫生行业，还有农业、畜牧业、水产养殖业等同样也要这样管理。


丁香园：在对医院和医生抗菌药物种类的选择会产生哪些影响？


何礼贤教授：现在《管理办法》因为还在征求意见，估计原来设想的那些方案可能会有些变化，总体上限制使用是对的，但是反过来从抗生素的教育以及一些管理措施的推行让医生能自觉地接受这样一些要求，变成自己主动的一个行为的话，这个是很重要的。也是抗生素合理使用的一个最基本的环节。行政措施在一定程度上是需要的，但不能完全靠行政措施。怎么样提高医生在处理感染性疾病的能力方面，这是一个最基本的要求。

徐英春教授的视频资料：

视频：徐英春教授谈“抗菌药物临床应用管理办法”

http://e.dxy.cn/hansoh2011/node/11。

全文如下：


1、丁香园：徐教授，您好！感谢您接受丁香园的采访。目前临床上抗生素滥用的问题比较严重，为了规范国内抗菌药物的临床应用，卫生部拟实施 《抗菌药物临床应用管理办法》， 目前各大医院也已经在调整和缩减抗生素的种类。您觉得《管理办法》实施对医院和医生抗菌药物种类的选择会产生哪些影响？



徐英春教授：细菌耐药是现在全球非常重要的热门话题，特别是对于多重耐药菌株的出现，一些菌株面临已经没有药可用。世界卫生组织在今年春天就向全球发出一个非常重要的宣传性口号：抵御细菌耐药，今天不采取行动，明天没有药可用。从国家卫生部层面，在四月份开始响应这个号召、行动，已经从政策层面上从来没有像今天这么严格地管理或者整治抗菌药物的行动，特别是规范医院抗菌药使用的种类或者组织建设，这是一种非常强有力的手段性、法规上强制性的要求。细菌耐药是一个非常复杂的问题，因为从细菌本身来讲它天然地对很多抗菌药物耐药，细菌也可以获得性地耐药，由于抗菌药物过度地使用或不合理地使用，导致选择性耐药的产生。通过这样规范抗菌药的使用，特别在种类上的限制，对未来细菌耐药的发展有怎么样的影响，我认为还需要一段时间的观察。但是最起码规范抗菌药使用是对的，因为一个国家、一个企业、一个医院，应该在抗菌药上有这样的一个管理规范，不同专科要制定自己的抗菌药物使用规范或使用的指导原则或者使用的指南，全球都需要这样。但最终将来会产生怎么样的结果，最起码我想从医务界能够面临这样的要求，能够很好地来提高意识，知道抗菌药物是为了治病救人的，是为了战胜细菌的，但抗菌药使用不合理就相反地出现了耐药，抗菌药失去活性，面临没有药可用，这是灾难性，就跟没有抗菌药使用一样，或者叫抗菌药物的后时代。所以未来会产生怎么样的影响，还需要一段时间去观察。但是通过这样的行动，是规范用抗菌药物更加合理还是非常重要的。


2、丁香园：具体到一家医院或者一个医生，对他们选择临床用药抗生素会产生怎么样的具体影响？


徐英春教授：从抗菌药物分类上讲，有好多抗菌药物，超广谱的抗菌药物，大家行使处方时，从管理规定上要考虑到为什么要用这样的药，用这样的药需要依据，要从循证医学上找。因为当他们开处方的时候，特别是处方抗菌药时，就需要思考，这个药物为什么要开，开它病人需要怎么样的需求，病人感染是否需要这样超广谱的药物，有什么样的证据、依据需要用这样的药物。从教育的层面来讲或者未来处方抗菌药时都需要一种支持，这种支持不仅是病人的需求，同时也要看是不是这个疾病真正的需求，刨根问底是很重要的，为什么要用抗菌药物，实际上对每个医生来讲是有很重要的影响的。


3、丁香园：对国内各种抗生素比例失调，您是如何看待的？在调整抗生素应用比例失调上，有什么建议？


徐英春教授：某种抗菌药出现过度的使用，这实际是一种不好的现象。因为一种药物如果过度地依赖于它，一定会出现耐药，而且耐药速度会相对地上升越来越快。对于抗菌药物的寿命来讲，说明已经在缩短。它的生命周期，比如说10年，一个抗菌药物最好大概也为10年，10年过后，一般它已经失去了很多活性或者它的地位在下降，这个药物大家过度地使用，就会导致它的耐药速度上升得更快，实际上生命周期在缩短。过度地使用会导致抗菌药物其它的情况，甚至影响到其它抗菌药物的耐药，这种现象更不好，本身耐药的抗菌药导致其它药物耐药。比如说现在已经看到的超广谱酶的问题，由于我们过度地使用三代头孢菌素，这不但导致三代头孢的耐药，还会引起一代、二代头孢菌素的耐药，同时可能会影响到第四代头孢菌素，所以不能过度地使用某一类药物。所以为什么有时候提倡多样化地使用抗菌药物，这个多样化的抗菌药物不是指一个品牌、一个结构、好多商品名的药物，实际上它是一种药物。所以提倡针对某种细菌、某种类型的感染，能多样化使用抗菌药很重要，并不是说就只使用三代头孢，就只治疗大肠杆菌感染、腹腔感染；腹腔感染就只使用三代头孢加甲硝唑去联合，总是这样的方式联合治疗，时间久了一定会有问题。所以不要单一、过量地使用某种抗菌药物，特别对一个医疗单位、医疗机构，经常这样过度地使用这样一个搭档、组合、或某种药物，这实际上是不好的，更容易选择耐药性。


4、丁香园：您与众多专家做了关于中国抗生素耐药趋势的监测研究（SMART），腹腔感染是常见和多发的疾病和手术并发症，中国腹腔感染（IAI）患者细菌学方面有何特点？对于IAI患者抗菌药物的使用方面您有何建议？


徐英春教授：对于这种专项的病原学调查研究或者检测项目，对临床有很好的指导价值。比如SMART只是针对腹腔感染，腹腔感染的病原体是什么，能够告诉医生主要的构成比是什么，这对腹腔感染和与其相关的学科比如说腹部外科、肝胆外科、妇科腹部肿瘤这一部分，都是非常重要的参考价值，一旦感染了，腹腔感染的细菌是什么，第一位是什么非常重要。所以通过SMART的研究，我们知道腹腔感染的革兰阴性菌，不包括厌氧菌，主要是需氧或者兼性需氧的阴性杆菌，主要是什么呢？比如第一位是大肠杆菌，第二位是肺炎克雷伯菌，它们两个总和在所有阴性杆菌中占了66%，或者接近70%，意味着这两个细菌的耐药性对于腹腔感染经验用药指导是非常重要的。所以经过我们的研究发现，头孢曲松、头孢噻肟、头孢他啶，随着年代的变化，敏感性持续在下降。今天敏感性已经非常低的水平，在腹腔感染大肠杆菌肺炎克雷伯菌的过程中，特别是大肠杆菌是第一位，它的三代头孢的耐药性在持续性增加。过去经典大家用药的方案比如：三代头孢、头孢曲松加甲硝唑，或者头孢噻肟加甲硝唑，或者头孢他啶加甲硝唑，但是现在面临着很重要的挑战。那就告诉大家可能通过这个监测项目还有第四代头孢菌素敏感性相对好，比如头孢吡肟、头孢噻利，在处方的时候可能会用到另外的药物，告诉医生适当地换一换，比如可能用第四代头孢加甲硝唑，或不行就用哌拉西林/他唑巴坦加甲硝唑，或者不用加甲硝唑，因为哌拉西林/他唑巴坦可以单独使用，因为它们本身可以抗厌氧菌。重患的时候也可以用碳青霉烯类的药物，这也告诉医生腹腔感染现在用药要多样化，不是还要用经典的一套方案，头孢曲松加甲硝唑，或者头孢噻肟加甲硝唑，这个监测告诉大家这样的方案已经不行了，面临着巨大的挑战，耐药在增加。这个时候我们换另外几套方案，酶抑制剂的药物，碳青霉烯类的药物或者第四代某些药物还有很强的敏感性，那我们就可以去使用它们，更好地提示对腹腔感染用药要多样化，改变以前的处方习惯，这就是现在监测的重要意义。


5、丁香园：现在强调循证研究，就像您提到的，其实是不是SMART研究就为腹腔感染的临床用药提供了很好的循证学依据？


徐英春教授：国外很多的制定指南,如美国的IDSA（Infectious Diseases Society of America）指南制定的基础要有很好的监测项目跟随着。SMART这个研究项目对将来的腹腔感染制定抗菌药物使用指南应该是很好的参考依据，也是来自我们国内的专项调查腹腔感染，应该有很好的参考价值，特别是经验用药的时候。当目标用药的时候，比如腹腔感染，如果分离出大肠杆菌，头孢曲松很敏感，我认为还是可以用头孢曲松，怀疑可能有厌氧菌感染，那么头孢曲松加甲硝唑，不过我非常支持这样。但这需要有体外药敏实验支持的基础上，可以去这样使用。但是在经验用药中肯定会面临巨大的挑战，70、80%的菌株是耐药的，因为它产生超广谱酶，可能要换新的理念。


6、丁香园：您在研究中提到，在亚太（不包括中国）、中国、欧盟、拉丁美洲、北美洲所有地区，产ESBL肠杆菌的百分比正在升高，造成其升高的原因是什么？SEANIR研究提示除碳青霉烯类之外，大肠杆菌与肺炎克雷伯菌对于四代头孢（如头孢噻利、头孢吡肟）也有很好的药物敏感性，您是如何看待这一点的？


徐英春教授：根据监测的结果，出现耐药性在增加，全球都注意到这样的问题，特别是对腹腔感染，最主要的病原体，如大肠杆菌，实际上血流感染大肠杆菌有非常重要的位置，这些阴性杆菌，就是肠杆菌科的细菌，耐药性这几年在全球都注意到在持续性增加。那么主要关注是第三代头孢菌素，或者现在的第四代。过去20年当中，大家发现三代头孢菌素特别能抗革兰阴性菌，而且主要是抗肠杆菌科细菌，但是今天发现它的活性已经在逐渐地下降，主要机制是这些细菌产生了超广谱β-内酰酶的问题。也有人注意到比如使用喹诺酮类也可以导致ESBLs增加。所以在使用喹诺酮类的同时，同时也要发现ESBL菌株的高发，也会上升，也有研究证明。所以一个细菌耐药性的出现是非常复杂的，同时还关注到社区的菌株，比如社区获得的大肠杆菌，为什么ESBLs也在增加，还有很重要的问题，饲料添加剂有没有抗菌药物的问题，是否对大肠杆菌的耐药性也有影响，所以耐药应该是非常复杂的，它与用药、感染控制有关，所以大肠杆菌产生超广谱酶在医院内获得的，那么之间如果再传播，也可以增加耐药性。养殖业也有抗菌药物，也可能导致耐药性增加。因为人和动物共患的病原体很多，通过细菌的耐药质粒可以进行传播，所以这个是非常复杂的，不一定归罪于某一类的问题，是综合性的原因。通过监测已经看到，比如阴性杆菌，目前在头孢菌素里活性还比较好的，有头孢吡肟、头孢噻利等第四代头孢菌素，这些药物应该是体外敏感，目前按照美国新的标准判定，这些药物敏感还可以去使用。比如大肠杆菌产超广谱酶，但是能看到头孢吡肟、头孢噻利、头孢他啶，如果体外敏感，也可以去使用，因为它们对我们国家酶的基因型来讲，可能有特殊的稳定性。我们有的基因型主要是CTX-M型，这个型可能不水解头孢他啶、头孢噻利、头孢吡肟，但它水解头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟。不水解的药物可以去选择，这就进入了目标性的治疗，可以开始处方，没有问题。

徐教授访谈：第二部分


7、丁香园：耐碳青霉烯类药物的非发酵菌已并不鲜见，您是怎样看待多重耐药非发酵菌治疗这个问题的？请谈谈您的意见和建议？


徐英春教授：非发酵糖菌的耐药目前来讲是比较令人头疼的，特别是鲍曼不动杆菌，这是令全球感染界专家为之震惊的一个菌株。因为这个菌株的耐药性上升地非常快，尤其是在近5-10年当中，原来很多超广谱抗菌药物的耐药性当时也不到5%，但今天大部分，全球很多医疗机构都注意到鲍曼不动杆菌对超广谱抗菌药物的耐药性接近70%左右，这个上升的速度是非常惊人的，特别是鲍曼不动杆菌。但绿脓杆菌还好，鲍曼不动杆菌就面临巨大的挑战。对于这个菌株来讲，在医院里，如果患者分离出这样的菌株，第一个要考虑这是感染吗？在呼吸道感染中分离出鲍曼不动杆菌一定要首先问一个“这是感染吗？”“需不需要治疗？”这是最重要的一个难题。因为这个菌株的定植和感染是非常难以区别的，这是一个难题。第二个难题就是它在医院内容易传播，这也是一个重要的难题，所以医院感染控制的难度在加大。第三，它的毒力相对比较弱，不像伤寒沙门菌，不像布氏杆菌病，这些菌有强烈毒素的问题。鲍曼菌的毒力相对较弱，最大的恶习就是它特别适宜在环境里生存，有水的地方就能生存，如桌子、椅子、板凳、门把手上都能生存，所以这是它的一个难题。还有一个难题是耐药，耐药速度太快的时候，面临巨大的挑战，没有药可以用，这是一个灾难性。但问题是它的感染是定植吗？这一定需要画问号。但是血流里分离出来，那就是非常重要的感染，需要治疗，而且治疗时有时候面临着没有药可用，这是阴性杆菌的一个灾难性，目前没有特别有希望的抗菌药物出现。但是古老的药物，像黏菌素、多黏菌素，体外证明敏感，60%、70%左右，但是临床不一定有效。还有一个新药替加环素，中国目前还没有，体外证明是敏感的，约在90%左右。但是临床疗效还是要画问号，但对于绿脓杆菌来说，这个菌的耐药性一般所有超广谱的抗菌药基本上保持在20%上下的耐药，真正看到绿脓杆菌所有抗菌药耐药相对还是少的。但是绿脓杆菌治疗的时候，更提倡的是联合性地治疗，特别是重症感染，主张联合，不要单一治疗。因为这个菌最大的恶习就是用抗菌药治疗的过程中，它可能会由敏感变成耐药，就会发生突变，选择性、诱导性地耐药。所以如果有两个药能联合治疗是很多学科的主张，甚至有些标准、指南上也推荐。对于目前来讲，治疗绿脓杆菌感染可以有几个很重要的方案，可以用古老的抗菌药如头孢他啶加阿米卡星，当然也可以用到第四代头孢如头孢噻利加阿米卡星，或者头孢吡肟加阿米卡星，联合时体外证明1+1≥2的活性，抗菌活性会增强，这是一种方案。也可以考虑用碳青霉烯类，如亚胺培南或者美洛培南，喹诺酮类药物可以选择环丙沙星、左氧氟沙星，最起码这些药物当中经常考虑到是否能联合治疗，这是一大派的主张。如果碰到一个高敏的菌株，体外证实它就是头孢噻利单药就很敏感，单药治疗也是可以的，也有一派主张不一定需要联合治疗。所以也要根据病情的严重程度、耐药的程度来选择抗菌药物。这种选择抗菌药物应该要结合很多药代动力学的理论，不能只考虑体外是否敏感的问题，也要考虑到如感染的病灶在哪里，药物浓度是否能穿透过去。中枢神经系统绿脓杆菌感染能否通过血脑屏障等。尿路感染可能喹诺酮类药物，三代、四代头孢在尿中浓度特别高，高浓度的排出，这个时候对尿路感染来讲单一用这个药就可以。所以要结合药代动力学、体外的敏感性、病人的基础疾病等，要考虑的因素是很多的。还有一些情况感染，不需要用抗菌药物，如可以将脓肿引出来，不需要治疗就可以痊愈，这时候就需要外科。所以这是一个多学科、综合性的措施，不是单一的、只考虑体外敏感性的问题。


8、丁香园：《中华检验医学杂志》与CLSI就CLSI 相关检验标准的中文翻译权及使用权达成了协议，CLSI的更新也受到广大检验人员的关注。请您谈谈2011年CLSI文件更新的要点有哪些？更新对国内的微生物检验药敏判断等方面有哪些影响？


徐英春教授：CLSI 2011年还是有一些很重要的改变。第一，在三代头孢菌素的折点、判定标准上更加严格了，对四代头孢菌素没有作调整，但对第三代做了调整。调整之后使临床实验室更简单。比如大肠杆菌，按照现在的新标准去判定敏感或耐药，只要判定是耐药的，比如头孢曲松，按新的折点判定耐药，实际上就这个耐药菌株里就已经含有超广谱酶了，就不一定需要去测，只要这个菌株产超广谱酶了，新的折点就已经判到耐药里了，那么这个折点改变现在是更加严格了。实验室可以不去做超广谱酶的检测，按照这个折点就告诉临床耐药的菌株里就可能会有超广谱酶的存在，这是比较方便于实验室操作，比较简单，医生也不用考虑这个菌株是否产超广谱酶。另外，还有一点，虽然这个菌株是产超广谱酶的，但是按照新折点判断它是敏感的，还可以去使用，那就是存在着第四代头孢菌素，比如头孢吡肟或者头孢噻利。体外是敏感的，只要是敏感，也不用去考虑是否有产生超广谱酶，用药可能会有效的，这就更加科学，更加方便医护去用抗菌药物。碳青霉烯类药物的折点也改变得更加严格，只要一个菌株产生了金属酶，新的折点就自动进入耐药里去了。为什么要改变这些折点呢？因为过去的折点说是敏感的，但实际临床疗效不好，菌株偏多，是由于它产酶的问题。现在用新的折点，就把涉及到产酶的问题，有耐药机制隐患的菌株判到耐药里去，所以说更加严格、简单，方便医护，实验室的操作也更加简单化，这个改变大家都比较关注。还有一个改变就是在绿脓杆菌上改变，它不但给了一个判定折点，也告诉人们怎么去用药，把用药的方式和现在的折点结合在一起。比如先告诉头孢他啶敏感，同时推荐每天怎么去给药，如每6小时给1克，或者每8小时给2克，有建议性的推荐，这样还是非常重要的。随着这些新的改变，现在的判定标准、药敏实验就更加关注于临床疗效方面的问题。


9、丁香园：很多检验人员关注微生物检验与临床沟通的问题，您站在专家的角度来看，检验与临床沟通主要有哪些问题？检验要想与临床更好的结合可以采取哪些措施？


徐英春教授：这个是个很大的问题，不过确实是个很好的问题。做临床微生物能够与临床加强沟通，更多地合作，促进和推动学科的发展是非常重要的，而且对临床来讲也是一个贡献，特别是要使患者受益，这是非常重要的。很多疾病的诊断要靠多学科一起，一个感染性疾病，只用听诊器是不可以的，还需要病理科、检验科、影像科的配合。感染病原体诊断完之后，就需要药剂科、微生物实验室，需要感染懂得用抗菌药物的专家，多方面、综合性的团队是非常重要的。对于微生物来讲，针对感染的严重患者，微生物检测是有非常重要的价值的。第一，它要能帮助医生诊断病原体是什么。临床上也需要及时把病人的信息及时反馈给细菌室，是更重要的，比如作为细菌室微生物工作者，门一关就不知道这个病人的情况，实际上只看到一个标本而已。但是如果能看到这个病人，看到这个病人有脓肿、发黑，有臭味等，就会怀疑是不是厌氧菌，微生物实验室通过这样的沟通，就知道需要更关注厌氧菌的问题，所以这是非常重要的。所以通过这样一种沟通交流的方式，最大受益是患者，另外提高了病原学的诊断能力。怎么去做这件事呢？这就需要一个团队、一个意识，临床也有需要，微生物实验室也需要走出去，看看病人的情况，参加病例会诊。微生物实验室也需要一个队伍，不停地打电话，经常与医生沟通。如看到一个图片的结果，是革兰阳性球菌成堆的，怀疑它是葡萄球菌感染，如果这个结果是脑脊液里分离出来的，就马上打电话找医生，或者通过快速信息的网络发给病房，使医生快速、早期地获得这样的信息，看脑脊液里找到葡萄球菌是不是感染，由临床医生来判断。如果是感染，那需要用怎么样的药物呢？如果葡萄球菌在这个医院里怀疑是社区获得性的，那就可能不需要用万古霉素；如果怀疑是院内获得性的，可能就要用万古霉素，或者用利奈唑胺等抗菌药物。这种沟通合作，第一，细菌室需要一个团队；第二，要有意识；第三，临床要有需求；第四，大家彼此合作，互相尊重；第五，对检验工作者来讲，应该要由责任心。当发现这些对临床诊断有价值的信号，能够及时反馈给临床，都能够推动大家的互动、互相交流，对这个学科的发展是有好处的，而且对患者也是最大的贡献。当早期诊断，尽早合理地运用抗菌药物是非常重要的。


10、丁香园：特别有丁香园站友提到“药敏实验敏感而临床无效，临床有效而药敏实验耐药”的问题，您是怎样看的？


徐英春教授：一个体外敏感，临床可能无效，这是正常的。因为全世界最好的药敏实验室也证明实验室做出的敏感，临床有效率能达到80%已经是非常好的了。为什么会不相关呢？比如体外敏感，但临床用药无效，第一，这个菌是感染吗？是感染还是定植？如果是定植，肯定与感染无关。有可能根本治疗这个菌，是体外敏感，做了药敏实验，但是临床用药与感染无关，这是一种可能。第二种可能，这是一种混合的、复杂性的感染。比如只知道其实一个病原体，体外证明是敏感的，但是用抗菌药时，把敏感的杀死了，但还存在耐药菌株，这就是一种混合型感染。第三种情况就是病人最基础情况的问题，都属于敏感的大肠杆菌，但是不同病人之间的反应是不一样的，这是个体之间的差异，有的人对感染部位的药物吸收得很好，他的基础疾病状况好，粒细胞都正常，抵抗感染能力强，所以每个人的反应也不会一样。对感染来讲，如果是一个大脓肿，把抽出来的浓送给细菌室检测，分离出来的细菌对药物敏感，但用药的药物进不去，这个脓肿需要引流，将脓放出去，这个时候不用抗菌药物也能治疗，这时就需要靠外科。感染的部位是中枢，药物体外实验敏感，但是用这个药物的浓度是受限制的，它需要穿透血脑屏障，这也影响到疗效。所以体外敏感不一定百分之百体内一定有效，能达到80%的实验室和临床之间的一致已经非常好了。反过来，微生物实验室检测耐药的临床治疗为什么有效呢?如果循证医学证明大肠杆菌血流分离出来这个药是耐药的，理论上就不应该去使用这个药物。但也有情况正需要用这个药，但实验室表明是耐药的，而临床是有效的，这个时候就要支持临床继续用这个药。分离出来的菌株是耐药，它可能与感染有关，但同时是否还有其他的问题，但这个药表现出高的活性，但是需要反复送检继续寻查到底有没有这个大肠杆菌，我用的药还耐药吗？这就需要继续送检标本，继续观察病情。这个时候以临床为主，但是耐药理论上讲就不应该继续使用，但也有特例。但真菌的药敏实验常常就存在这样的问题，体外实验不敏感的时候，但抗真菌的药物用药剂量是高的，安全性又比较好，它可能就会有效。比如剂量依赖的敏感药物，像氟康唑，伏立康唑，伊曲康唑，用的剂量很高，足够的剂量，可能就说体外不敏感，但用药可能会有效。还有药代动力学，比如尿里分离出来的大肠杆菌，喹诺酮类药物中介或不太敏感，或者低耐，但是可能用喹诺酮类药物药物从尿里排出浓度特别高，结果又表现出有效。所以不同的情况有不同的理解和分析。但是一个好的微生物实验室，对医生临床疾病感染的治疗有很重要的参考价值，但不意味着实验所有结果都与临床完全一致，因为人体是非常复杂的，感染的疾病是非常复杂的，这是有许多综合的因素。

谢谢何礼贤教授与徐英春教授谈“抗菌药物临床应用管理办法”

感谢何教授、徐教授的分享！

谢谢蓝鱼O-O版主！