宁永忠：众束心隐，聊承负伐
众束心隐，聊承负伐
中枢神经系统新型隐球菌感染治疗疗程、复发的确定
宁永忠
群里讨论新型隐球菌cne的治疗。适逢云龙感染论坛，得拜华西康教授尊颜。康老师督促我学习一下，留的作业是：如何确定cne脑膜炎的疗程。
这个作业让我有些惶恐。业界有一个观点，在感染性疾病所涉及的各个环节中，从整体上讲，最不确定的环节是治疗疗程。由此可知，题目角度就很难。而具体到隐球菌，更头疼——患者头疼，我也“头疼”——什么时候停，不确定；停了以后怎么早期识别复发，也不确定。
先看看书籍介绍。
PPID7引用牛文章（N Engl J Med. 1997;337:15-21.），给出了这样标准治疗流程
HIV感染者1. 诱导阶段（Induction phase）：两性霉素B+氟胞嘧啶，至少2周
2. 巩固阶段（consolidation phase）：氟康唑（400-800 mg/day）8-10周
3. 抑制阶段（suppressive phase）或维持阶段（maintenance phase）：氟康唑（200mg/day）......没有写终点。文章提到，
a) 在鸡尾酒疗法（HAART）之前，停药后复发率高达50-60%。氟康唑抑制性治疗，比两性霉素B或伊曲康唑间歇性治疗效果好，复发率低于5%。
b) 而对于接受HAART治疗的患者，如果CD4超过100持续3个月以上、病毒载量在检测限以下、血清隐球菌抗原阴性，可以治疗1-2年后停止治疗。
非HIV感染者1. 诱导治疗是两性霉素B±氟胞嘧啶4周。
2. 巩固阶段是氟康唑（400-800 mg/day）8周。
3. 转换为抑制性治疗后，停药标准没有明确。
a) 停药标准一般包括：症状缓解、至少2次CSF培养阴性、CSF糖水平正常。
b) 而CSF或血清隐球菌抗原阴性，或脑脊液正常，看起来不是终止治疗所必须。
c) 免疫抑制患者延长治疗是有益的，因为复发很多。复发率在15-25%。多数患者抑制性治疗在6-12个月。
这一段内容不长，但饶有意趣。是历史，也折射了专业特点。一方面是说明了免疫力的重要性，另一方面也说明了停止治疗的不确定性。无论是AIDS免疫力恢复后，还要治疗1-2年；还是非HIV感染者抑制性治疗6-12个月，说实话，长度和不确定性都吓到宝宝了！
上述观点发布于1997年。到2009年美国CDC发布《HIV感染者机会性感染防治指南》发布时，上述观点基本没有改变。该指南提到，维持性/抑制性治疗持续终生，或抗病毒治疗免疫重建之后。而终止治疗的条件更为苛刻：
后一点也说明了局面的复杂性。低于200就治疗，没有提检查项目和检查结果，比如抗原、染色、培养等。亦即只要低于200，则启动治疗，无论有无微生物学证据。不知道是否理解达意。
尼尔森儿科学第20版（2015年）：
儿科CNS感染的治疗理念与成人相同，也是分为3阶段。额外提及的可以为成人所借鉴的信息如下——
HIV感染者
HIV感染者
HIV感染者HAART治疗控制良好时，何时终止治疗尚无良好研究。
约翰霍普金斯抗生素指南2015-2016：
CNS感染给出了隐球菌治疗药物，但疗程一栏给出5个病原疗程之外，没有写隐球菌相关信息。
热病43版此处信息值得玩味：
非AIDS脑膜炎
AIDS脑膜炎
IDSA指南（CID 2010, 50:291）中脑膜炎疗程信息：
AIDS脑膜炎第11条推荐：HAART治疗患者可以考虑停止抑制性治疗，条件是CD4细胞>100/ml，HIV RNA浓度很低或无法检测，持续3个月以上，抗真菌治疗最少12个月（BII）；如果CD4<100，则考虑重新开始治疗（BIII）。
非AIDS脑膜炎第25条推荐：诱导治疗和巩固治疗后，用氟康唑进行维持治疗6-12月，剂量每天200 mg [3 mg/kg]，口服方式（BIII）。
看，证据等级都是III——这是专家观点，没有严格试验。
pubmed数据库搜索
检索pubmed数据库。检索词：(cryptococcus or cryptococcosis) and (duration or maintain) and (meningitis or nervous) ，在题目或摘要中出现，共51个。近10年无明确结论性信息。可资借鉴的信息包括：
具体到新型隐球菌抗原（CrAg），对治疗疗程、复发判断的价值呢？用(cryptococcus or cryptococcosis or cryptococcal) and (antigen or antigenemia)在pubmed检索。题目出现，5年内，共77篇。有价值信息如下，其标本都是血清标本：
上述信息都是针对HIV感染者，都是关于筛查后抢先治疗，没有已经感染的疗程信息。上述信息提示，CD4细胞低于一定数值，应该CrAg筛查；阳性应该治疗。滴度越高，播散性念珠菌病的概率越高；不过低滴度也有。
隐球菌抗原是否有假阳性？群里有过热烈讨论。
笔者后来遇到一篇文献（Am J Med 1987;83:155-158.）提到：DF-2菌引起脓毒血症（Septicemia），隐球菌乳胶凝集试验假阳性。
按：CDC DF-2是犬咬嗜二氧化碳噬纤维菌。
近5年其他信息
通过上面信息可知：
——三阶段是基本规程，要遵守
——各阶段药物、剂量基本明确，要依从
——复发率有些情况下很高
—— 判断：要兼顾免疫力相关信息（如HIV载量、CD4细胞数）、临床表现、涂片培养结果、抗原检查等指标
——支持用CD4细胞结合CrAg来判断感染、启动抢先治疗。HIV感染者明确；非HIV感染者尚需证据。
—— 热病信息提示，脑脊液定量培养对衡量治疗效果有价值。上述美国2005年研究也显示，治疗中培养对预后判断有意义。这是笔者特别强调的，针对治疗的微生物学检查——国内薄弱环节。建议大家重视！
康老师一笑！大家一笑！O(∩_∩)O哈哈~
图文编辑：朱迪
审稿：高晓东/马嘉睿
中枢神经系统新型隐球菌感染治疗疗程、复发的确定
宁永忠
群里讨论新型隐球菌cne的治疗。适逢云龙感染论坛，得拜华西康教授尊颜。康老师督促我学习一下，留的作业是：如何确定cne脑膜炎的疗程。
这个作业让我有些惶恐。业界有一个观点，在感染性疾病所涉及的各个环节中，从整体上讲，最不确定的环节是治疗疗程。由此可知，题目角度就很难。而具体到隐球菌，更头疼——患者头疼，我也“头疼”——什么时候停，不确定；停了以后怎么早期识别复发，也不确定。
先看看书籍介绍。
PPID7引用牛文章（N Engl J Med. 1997;337:15-21.），给出了这样标准治疗流程
HIV感染者1. 诱导阶段（Induction phase）：两性霉素B+氟胞嘧啶，至少2周
2. 巩固阶段（consolidation phase）：氟康唑（400-800 mg/day）8-10周
3. 抑制阶段（suppressive phase）或维持阶段（maintenance phase）：氟康唑（200mg/day）......没有写终点。文章提到，
a) 在鸡尾酒疗法（HAART）之前，停药后复发率高达50-60%。氟康唑抑制性治疗，比两性霉素B或伊曲康唑间歇性治疗效果好，复发率低于5%。
b) 而对于接受HAART治疗的患者，如果CD4超过100持续3个月以上、病毒载量在检测限以下、血清隐球菌抗原阴性，可以治疗1-2年后停止治疗。
非HIV感染者1. 诱导治疗是两性霉素B±氟胞嘧啶4周。
2. 巩固阶段是氟康唑（400-800 mg/day）8周。
3. 转换为抑制性治疗后，停药标准没有明确。
a) 停药标准一般包括：症状缓解、至少2次CSF培养阴性、CSF糖水平正常。
b) 而CSF或血清隐球菌抗原阴性，或脑脊液正常，看起来不是终止治疗所必须。
c) 免疫抑制患者延长治疗是有益的，因为复发很多。复发率在15-25%。多数患者抑制性治疗在6-12个月。
这一段内容不长，但饶有意趣。是历史，也折射了专业特点。一方面是说明了免疫力的重要性，另一方面也说明了停止治疗的不确定性。无论是AIDS免疫力恢复后，还要治疗1-2年；还是非HIV感染者抑制性治疗6-12个月，说实话，长度和不确定性都吓到宝宝了！
上述观点发布于1997年。到2009年美国CDC发布《HIV感染者机会性感染防治指南》发布时，上述观点基本没有改变。该指南提到，维持性/抑制性治疗持续终生，或抗病毒治疗免疫重建之后。而终止治疗的条件更为苛刻：
- 持续性无隐球菌感染症状，CD4细胞超过200且持续>6个月，HIV RNA浓度低或连续3个月检测不到，则终止治疗。
- CD4细胞低于200，则重新开始维持性治疗。
后一点也说明了局面的复杂性。低于200就治疗，没有提检查项目和检查结果，比如抗原、染色、培养等。亦即只要低于200，则启动治疗，无论有无微生物学证据。不知道是否理解达意。
尼尔森儿科学第20版（2015年）：
儿科CNS感染的治疗理念与成人相同，也是分为3阶段。额外提及的可以为成人所借鉴的信息如下——
HIV感染者
- 诱导阶段的疗程取决于治疗反应。有的患者可以长达6-10周。
- 维持阶段抗隐球菌治疗的有效性可以通过隐球菌抗原系列测试来监测。血清或脑脊液浓度≥1:8，意味着复发。
HIV感染者
- 维持阶段治疗需要持续终生。
HIV感染者HAART治疗控制良好时，何时终止治疗尚无良好研究。
约翰霍普金斯抗生素指南2015-2016：
CNS感染给出了隐球菌治疗药物，但疗程一栏给出5个病原疗程之外，没有写隐球菌相关信息。
热病43版此处信息值得玩味：
非AIDS脑膜炎
- 诱导治疗约需6周。此处给出的竟然是1979年文献（NEJM 1979, 301:126）。
- 维持阶段：有推荐氟康唑2年，以减少复发（CID 1999, 28:297）
AIDS脑膜炎
- 推荐阅读IDSA指南（CID 2010, 50:291）。
- 诱导阶段：提到菌落计数下降速度，是衡量治疗效果的指标。这为脑脊液定量培养提供了依据，值得同仁关注。
- 维持阶段：无症状，且CD4>100-200/mm3维持6个月以上，考虑停止抗真菌治疗。有作者建议停止之前进行腰穿。血清隐球菌抗原再次阳性预示复发。100例进行ARV的CD4>100/mm3的患者，停止维持治疗后脑膜炎复发率为0.4-3.9/100人年。
IDSA指南（CID 2010, 50:291）中脑膜炎疗程信息：
AIDS脑膜炎第11条推荐：HAART治疗患者可以考虑停止抑制性治疗，条件是CD4细胞>100/ml，HIV RNA浓度很低或无法检测，持续3个月以上，抗真菌治疗最少12个月（BII）；如果CD4<100，则考虑重新开始治疗（BIII）。
非AIDS脑膜炎第25条推荐：诱导治疗和巩固治疗后，用氟康唑进行维持治疗6-12月，剂量每天200 mg [3 mg/kg]，口服方式（BIII）。
看，证据等级都是III——这是专家观点，没有严格试验。
pubmed数据库搜索
检索pubmed数据库。检索词：(cryptococcus or cryptococcosis) and (duration or maintain) and (meningitis or nervous) ，在题目或摘要中出现，共51个。近10年无明确结论性信息。可资借鉴的信息包括：
- 巴西研究（Trop Med Int Health. 2016 Oct 3. doi: 10.1111/tmi.12790. [Epub ahead of print]）：无症状HIV感染者，CD4 < 200 cells/μL，无脑膜炎症状，血清隐球菌抗原阳性率3.1%（95%CI, 1.0 to 7.0%）。文章讨论，是否有必要普查？
- 日本研究（Jpn J Infect Dis. 2016 May 9. [Epub ahead of print]）：非结核分枝杆菌感染合并隐球菌感染（16例）时，表现与HIV合并隐球菌感染（32例）不同。研究组年龄更大、疗程更长；表现为脑膜炎的少，而表现为骨和关节、肺和胸膜、皮肤感染的多。研究组CSF培养、染色阳性率低，血清抗原阳性率低，脓液和皮肤病损培养、染色阳性率高。
- 中国研究（Clin Neurol Neurosurg. 2015 Apr;131:59-63.）：631例SLE患者，6例隐球菌脑膜炎，表现不特异。参见综述（Acta Reumatol Port. 2014 Jul-Sep;39(3):254-8.）。
- 印度研究（Indian J Med Microbiol. 2015 Jan-Mar;33(1):25-9.）：比较HIV感染（102）和非感染（15）者隐球菌脑膜炎。CSF淋巴细胞、蛋白、糖无区别。CSF墨汁染色阳性89% vs. 87%，CSF培养95% vs. 87%，血培养100% vs. 75%。病死率30.6% vs. 0%。
- 中国台湾研究（J Venom Anim Toxins Incl Trop Dis. 2015 May 12;21:12.）：中枢感染的流行病学和预后报道。
- 美国研究（Transplantation. 2005 Oct 27;80(8):1033-9.）：实体器官移植受者隐球菌感染者83例。下列情况下初始治疗中两性霉素B比氟康唑更多：中枢感染（69% vs. 16%, P =0.00001）、播散性感染（82.7% vs. 20%, P = 0.00001）、真菌血症（29% vs. 8%, P = 0.046）。单纯肺部感染用氟康唑多（64% vs. 14%, P = 0.00002）。治疗2周CSF培养阳性者，比阴性者，6个月生存率低（50% vs. 91%, P= 0.06）。生存超过3周的患者中68%（54/79）采用了维持治疗。维持治疗疗程平均183天，55%超过6个月，25%大于1年。证实复发率是1.3%（1/79）。
具体到新型隐球菌抗原（CrAg），对治疗疗程、复发判断的价值呢？用(cryptococcus or cryptococcosis or cryptococcal) and (antigen or antigenemia)在pubmed检索。题目出现，5年内，共77篇。有价值信息如下，其标本都是血清标本：
- 英国研究（Open Forum Infect Dis. 2016 Mar 15;3(2):ofw055.）显示，常规经验性抗真菌治疗与CD4细胞低于100有关，与CrAg无关。
- 南非研究（J Acquir Immune Defic Syndr. 2016 Jun 1;72(2):e37-42.）显示，HIV感染后，不筛选CrAg者出现播散性念珠菌病的概率，是筛选者的近2倍。
- 南非研究（Clin Infect Dis. 2016 Mar 1;62(5):581-7.）显示，HIV患者启动ART治疗时筛查CrAg，阳性后使用氟康唑抢先（preemptive）治疗，病死率比历史报道未筛查患者显著减少。
- 美国研究（AIDS. 2015 Nov 28;29(18):2473-8.）显示，HIV患者CrAg阳性后氟康唑短疗程治疗，与阴性者相比，病死率一致。
- 瑞士研究（Open Forum Infect Dis. 2015 Apr 2;2(2):ofv046.）显示，HIV感染后没有启动ART时筛查CrAg，CD4 <100阳性率为4.4%，CD4 100-150阳性率2.2%。CrAg筛选阈值如果是CD4 <100，则会漏掉18% CrAg阳性患者，需要调整。一年后CrAg阳性病死或失访为75%，而阴性者为42%(P<.001)。CrAg阳性是病死或失访的独立预测因子（HR 2.50; 95%[CI], 1.29-4.83; P = .006）。CrAg阳性者39%出现隐球菌脑膜炎。CrAg >1:160与发展为脑膜炎相关（OR 4.83; 95% CI, 1.24-8.41; P = .008）。使用氟康唑会减低CrAg阳性病死或失访（HR, 0.18; 95% CI, .04-.78; P = .022）。
- 美国综述（J Acquir Immune Defic Syndr. 2015 Apr 15;68 Suppl 3:S331-9.）：CrAg筛选和阳性治疗，有助于预防隐球菌感染，减少AIDS病死。
- 德国研究（J Infect. 2015 Jul;71(1):110-6.）显示，对HIV感染者，结果支持CD4 ≤200/μl和/或PCP时常规筛查CrAg。滴度≥1:512与播散性隐球菌病有关（OR 21.3, p = 0.0008, 95% CI 1.64-277），不过有10%播散性隐球菌病患者滴度<1:16。
- 美国研究（Clin Infect Dis. 2015 Mar 15;60(6):959-65.）显示，对HIV感染者，支持CD4 ≤100 cells/µL时常规筛查并治疗阳性患者。英国研究结论一致（J Infect. 2013 Jan;66(1):75-9.）。
- 坦桑尼亚研究（J Int AIDS Soc. 2014 Aug 8;17:19040.）显示，对HIV感染者，支持 CD4 <200 cells/µL时筛查。
上述信息都是针对HIV感染者，都是关于筛查后抢先治疗，没有已经感染的疗程信息。上述信息提示，CD4细胞低于一定数值，应该CrAg筛查；阳性应该治疗。滴度越高，播散性念珠菌病的概率越高；不过低滴度也有。
隐球菌抗原是否有假阳性？群里有过热烈讨论。
笔者后来遇到一篇文献（Am J Med 1987;83:155-158.）提到：DF-2菌引起脓毒血症（Septicemia），隐球菌乳胶凝集试验假阳性。
按：CDC DF-2是犬咬嗜二氧化碳噬纤维菌。
近5年其他信息
- 美国病例报告（Case Rep Infect Dis. 2015;2015:857539.）：免疫健全患者，血清CrAg阳性，脑脊液阴性且培养阴性。脑活检可见无荚膜隐球菌。治疗后血清滴度下降。
- 香港病例报告（J Clin Microbiol. 2014 Feb;52(2):683-7.）：Schizophyllum commune引起致死性empyema thoracis，导致隐球菌抗原假阳性。
- 英国病例报告（BMJ Case Rep. 2013 Jan 29;2013.）：CrAg阴性，导致隐球菌脑膜脑炎延迟诊断。患者有淋巴细胞减少。
通过上面信息可知：
- 疗程和检查指标无标准答案：疗程无定论，早期判断复发与否的标准也不统一。
- 无定论、不统一意味着因人——即患者、医生不同——而异。大家天天说“个体化医疗”是发展趋势，其实，个体化医疗天天都在发生呀。(*^__^*) 嘻嘻……
- 建议按IDSA指南、CDC指南推荐，参考热病等权威书籍、综述信息，结合患者具体情况，确定个体疗程。个体彼此不同是必然的。
- 明确的信息是：
——三阶段是基本规程，要遵守
——各阶段药物、剂量基本明确，要依从
——复发率有些情况下很高
—— 判断：要兼顾免疫力相关信息（如HIV载量、CD4细胞数）、临床表现、涂片培养结果、抗原检查等指标
——支持用CD4细胞结合CrAg来判断感染、启动抢先治疗。HIV感染者明确；非HIV感染者尚需证据。
—— 热病信息提示，脑脊液定量培养对衡量治疗效果有价值。上述美国2005年研究也显示，治疗中培养对预后判断有意义。这是笔者特别强调的，针对治疗的微生物学检查——国内薄弱环节。建议大家重视！
- 隐球菌核酸检查尚无数据，方家教我，期待未来！
康老师一笑！大家一笑！O(∩_∩)O哈哈~
图文编辑：朱迪
审稿：高晓东/马嘉睿
