[转帖] 重症感染治疗：治菌还是治病？
本文转贴自 中华内科学杂志 微信公众平台
作者：廖雪莲 康焰
"Thanks to Penicillin, He will come home！"90多年前弗莱明发现了青霉素，开创了人类抗感染治疗的里程碑。
其卓越的疗效使得二战中救治美军伤员的卫生员发出了如上的感叹。至此，许多医学人士相信，人类找到了对付感染(细菌)的法宝，甚至有人欢呼"医学教科书可以合上了"。
但人类的欣喜并未持续多久，伴随越来越多种新型抗菌药物问世的是越来越复杂的细菌世界和越来越严峻的重症感染局面。
我们不得不重新面对这样的问题：面对感染，我们关注的到底是细菌本身还是细菌入侵后引起的机体反应？细菌自身在严重感染治疗中到底应处在何位置？这是临床医师在治疗重症感染时必须认真思考的问题。
一、微生物培养结果对治疗重症感染有重要的指导作用
1．可靠而准确的培养结果才能用于指导治疗：
无菌体液或病理组织的微生物培养结果是目前感染性疾病最具诊断价值的实验室诊断方法，是诊断感染部位和病原菌的金标准。
无菌体液是指通过无菌手段获得的血液、脑脊液、胸水、腹水、尿液等标本，并非通过气管导管、引流管和导尿管等获取的标本。
因此需要对"非无菌体液"培养的阳性结果进行临床甄别以确定其可靠性。指南强调在获取病原学培养标本时，建议抽取两套血培养标本，其中至少一套为外周血标本，其目的是为了提高诊断的准确性和可靠性。
2．培养结果对指导抗菌药物调整有重要作用：
回顾与重症感染相关的指南，无论是导管相关血流感染[1]、社区获得性/呼吸机相关性肺炎[2,3]、皮肤软组织感染[4]还是侵袭性真菌感染指南[5]等均提出早期经验性抗感染治疗，
同时积极采集标本，一旦获得培养结果即应调整为目标性治疗，这对提高治疗的准确性及减少耐药问题非常关键。
感染部位和感染菌也是确定抗菌药物使用疗程的重要参考。普通细菌感染的呼吸机相关性肺炎疗程一般为7～10 d，而多重耐药菌(如非发酵菌等)感染则需适当延长疗程[3]。
在未合并复杂性因素(如恶性肿瘤、免疫力低下或血管内植入物)的患者，当发生短期留置的中心静脉导管相关血流感染，若为凝固酶阴性葡萄球菌，其疗程一般为5～7 d；
若为肠球菌或革兰阴性杆菌，疗程一般为7～14 d；若为金黄色葡萄球菌，则疗程需≥14 d；若为念珠菌则需在第一次血培养转阴后，至少还要再抗真菌治疗14 d。
而对合并复杂性因素(如感染性心内膜炎)的患者至少需抗感染4～6周[1]。
3．感染菌种对患者的预后判断有重要价值：
在全球最大的ICU患者感染性疾病调查研究(Extended Prevalence of Infection in the ICU Study, EPIC–Ⅱ)中[6]，发生念珠菌血症的患者，
其ICU病死率明显高于革兰阳性菌或阴性菌感染者(42.6%比25.3%比29.1%)，ICU留滞时间也明显延长[33 (18～44) d比20 (9～43) d比21 (8～46) d)]。
在VAP的流行病学研究中[7]，一般报道的病死率约为20%～50%，而如果为多重耐药菌感染所致，其病死率可高达70%。
二、过分依赖或错误解读微生物培养结果可能会误导重症感染的治疗
1．等待培养结果而延误治疗时机：
重症感染强调尽可能早的使用抗菌药物。来自全球多中心的大数据库资料显示[8]，对感染性休克患者，每延迟1 h的抗菌药物治疗，住院病死率将增加7.6%。
因此"严重感染及感染性休克治疗国际指南2012"(以下简称"Sepsis指南2012")[9]推荐，应尽可能在诊断感染性休克1 h内静脉使用抗菌药物，
切不可因留取病原学标本或等待培养结果而延误治疗时机，特别是对某些严重感染性疾病。
如社区获得性腹腔感染，一旦临床诊断就应毫不犹豫的开始抗感染治疗，而不是做血培养，因为血培养并不能对这类患者的诊断提供更多的信息，
因此，在腹腔感染治疗指南中并不推荐对这类患者常规抽血培养[10]。
2．机械地根据培养结果来指导抗菌药物治疗：
(1)培养结果阳性未必就是感染：
判断呼吸道标本是"定植"抑或"感染"一直是最困扰临床医生的难题。VAP的诊断就是典型的例子。
即使是使用目前较为公认的病原学留取方法，包括支气管肺泡灌洗(BAL)、保护性BAL(pBAL)、保护性毛刷(PSB)或支气管吸引物培养(TBA)进行定量培养，
分别以菌落数104CFU、104CFU、103CFU、105CFU为阳性截断值与组织病理标本培养结果相比较，其敏感性仅有22%～50%，特异性为45%～100%[7]，这也是目前VAP诊断缺乏真正"金标准"的原因。
因此，临床医生不应单纯根据气管内吸取物的阳性培养结果选择或调整抗菌药物，特别是当下呼吸道分泌物培养出念珠菌时。
流行病学调查发现[11]，念珠菌肺炎的发生率极低。在对135例组织病理确诊的ICU肺炎患者的尸检研究中，尽管有57%的患者通过BAL或TBA采集的气道分泌物培养出念珠菌，
但并无一例组织病理学确诊的念珠菌肺炎。因此，念珠菌感染治疗指南[6]并不推荐根据呼吸道标本念珠菌阳性来开始抗真菌治疗。
类似的情况也常见于下呼吸道标本(包括BAL或PSB取样)培养出类似于"鲍曼不动杆菌"、"铜绿假单胞菌"这一类的非发酵菌，即使菌落数达到前述公认的诊断标准，仍不能肯定其就是致病菌。
但如果此时患者有发热、肺部体征、痰量或痰液性状的改变、氧合功能的下降、肺部影像学有新的浸润阴影等表现，应考虑其为致病菌，并结合相关的指南与共识[12,13]制定合理的抗感染治疗方案。
在给予抗"鲍曼不动杆菌"或"铜绿假单胞菌"的治疗后，如果上述症状明显改善，可确诊为致病菌。需要注意的是，患者无上述感染表现时，培养出上述病原菌，即使考虑是定植菌，临床医生仍需高度警惕。
一方面需严格做好床旁隔离措施，防止其在院内传播。另一方面，在一定程度上提示该患者免疫力较低，可能比无上述细菌定植的患者预后更差[14,15]。当这类患者在随后的病程中一旦出现可疑的感染征象时，应首先考虑覆盖上述定植菌。
外周血培养阳性通常作为诊断感染的金标准。然而，因操作不当或其他原因导致标本污染时，也会出现与临床不相符合的情况。
因此血培养标本的送检必须符合规范的操作流程，比如尽可能由专业人员抽血，在使用抗菌药物前留取标本，消毒剂应选择酒精、碘酒或洗必泰(而不是聚维酮碘)，
严格皮肤消毒并有足够的等待干燥时间等，尽量避免皮肤表面细菌的污染。通常，如果血培养结果为肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌或白色念珠菌，应当被认为致病菌；
而如果血培养分离到棒状杆菌、丙酸杆菌或芽孢杆菌等，则应当考虑是否为污染；而对培养出草绿色链球菌、肠球菌或凝固酶阴性葡萄球菌时，
则需结合患者的临床症状、感染部位及标本采集至出现阳性结果的时间(报阳时间)等进行综合分析，同时需反复送检培养，若≥2次以上培养出同种菌株，则为致病菌的可能性相对较大。
(2)培养结果阴性即排除感染：
临床上诊断严重感染的患者，获得阳性培养结果的比例是很低的。即使是诊断为感染性休克的患者仍有31%的患者并不能获得病原学结果[16]。
这与现有的培养技术及患者在留取病原学标本前已开始抗感染治疗等因素有关。因此，培养结果阴性并不代表患者无感染。
另外有些特殊感染，如病毒、真菌感染的培养阳性率非常低，需借助其他手段来协助诊断和治疗。
病毒感染通常需结合流行病学资料、患者的症状与体征、病毒分离与鉴定、病毒核酸与抗原及特异性抗体的检测来判断。真菌感染的诊断手段包括涂片检查、培养、免疫学试验、核酸杂交技术及PCR技术。
(1，3)–β–D–葡聚糖试验(G试验)是检测真菌细胞壁成分––(1，3)–β–D–葡聚糖的血清学试验，适用于除隐球菌和接合菌(包括毛霉菌、根霉菌等)外的所有深部真菌感染的早期诊断，尤其是念珠菌和曲霉菌，但不能确定菌种。
半乳甘露聚糖试验(GM试验)可检测曲霉菌菌丝生长时释放的半乳甘露聚糖，主要适用于侵袭性曲霉菌感染的早期诊断。
三、治"病"在重症感染治疗中的地位
毋庸置疑，微生物培养开启了人类对感染性疾病认识的新篇章，其在抗感染治疗中的作用不言而喻。因此，几乎全世界所有的感染性疾病相关指南均会将微生物培养作为诊断和治疗的重要依据。
"Sepsis指南2012"也强调，在应用抗菌药物之前，均需留取恰当的标本进行病原微生物的培养。但是否抓住了"菌"就抓住了"病"呢？
应该认识到，随着人类疾病谱的变化及病原微生物的变迁，现有的微生物培养技术与致病微生物的确认之间已出现了较大的差距。
尤其是对重症感染患者，微生物培养结果的可靠性和有效性有限，错误的解读培养结果可能给患者带来灾难性的后果。
获得正确的微生物培养结果，并结合当地流行病学数据及抗感染相关指南与共识[12,13]来制定合理的经验性治疗方案尤其重要。
与此同时，重症感染导致患者复杂的病理生理变化和器官功能损害，使得"治菌"成为重症感染治疗众多重要措施中的一部分。
临床医生应对微生物培养在重症感染治疗中的地位和作用有清醒的认识。
除了正确的微生物培养及培养结果解读外，重症感染的治疗措施涵盖了"Sepsis指南2012"所推荐的包括液体复苏、去除感染灶、呼吸支持、血糖控制等多达六十项的推荐意见，
可以说每一个方面的治疗均是与患者的预后息息相关。特别是目前已认识到重症感染的实质是病原菌侵入机体后引发的全身炎症过程，机体促炎与抗炎反应失衡，导致机体器官功能损害。
因此，除了针对病原菌的治疗外，其他的治疗缺一不可。在当今多重耐药菌泛滥、新型抗菌药物开发举步维艰的形势下，如何调理宿主的免疫功能，恢复其稳定状态，
以提高宿主抗感染的能力显得尤为重要，这也是当今严重脓毒血症有望取得新突破的研究热点[17]。同时，及时而持续的器官功能监测与顺应其功能变化的支持手段也是脓毒症治疗的重要组成部分。
这也是为何有相当的一部分患者，虽然并未获得明确的培养结果，仍在临床上取得治疗成功的理论基础。
因此在重症感染治疗领域，临床医生既要重视作为病因和始动因素的"菌"，更要重视各个器官和整个机体紊乱的"病"。
"急标缓本、标本兼治"，正确理解微生物培养的作用与意义，综合评估患者的器官功能及对治疗的临床反应，将微生物培养结果融合到重症感染的综合治疗中。
当然，临床医生更积极地关注病原学检查新进展(如生物学标记、基因检测、免疫检测等)，灵活运用多种诊断方法，紧密结合临床进行判断，不断积累临床经验，才能真正提高诊断的准确性，为重症感染患者提供更"精准"的治疗。
本文来自于中华内科学杂志
作者：廖雪莲 康焰
"Thanks to Penicillin, He will come home！"90多年前弗莱明发现了青霉素，开创了人类抗感染治疗的里程碑。
其卓越的疗效使得二战中救治美军伤员的卫生员发出了如上的感叹。至此，许多医学人士相信，人类找到了对付感染(细菌)的法宝，甚至有人欢呼"医学教科书可以合上了"。
但人类的欣喜并未持续多久，伴随越来越多种新型抗菌药物问世的是越来越复杂的细菌世界和越来越严峻的重症感染局面。
我们不得不重新面对这样的问题：面对感染，我们关注的到底是细菌本身还是细菌入侵后引起的机体反应？细菌自身在严重感染治疗中到底应处在何位置？这是临床医师在治疗重症感染时必须认真思考的问题。
一、微生物培养结果对治疗重症感染有重要的指导作用
1．可靠而准确的培养结果才能用于指导治疗：
无菌体液或病理组织的微生物培养结果是目前感染性疾病最具诊断价值的实验室诊断方法，是诊断感染部位和病原菌的金标准。
无菌体液是指通过无菌手段获得的血液、脑脊液、胸水、腹水、尿液等标本，并非通过气管导管、引流管和导尿管等获取的标本。
因此需要对"非无菌体液"培养的阳性结果进行临床甄别以确定其可靠性。指南强调在获取病原学培养标本时，建议抽取两套血培养标本，其中至少一套为外周血标本，其目的是为了提高诊断的准确性和可靠性。
2．培养结果对指导抗菌药物调整有重要作用：
回顾与重症感染相关的指南，无论是导管相关血流感染[1]、社区获得性/呼吸机相关性肺炎[2,3]、皮肤软组织感染[4]还是侵袭性真菌感染指南[5]等均提出早期经验性抗感染治疗，
同时积极采集标本，一旦获得培养结果即应调整为目标性治疗，这对提高治疗的准确性及减少耐药问题非常关键。
感染部位和感染菌也是确定抗菌药物使用疗程的重要参考。普通细菌感染的呼吸机相关性肺炎疗程一般为7～10 d，而多重耐药菌(如非发酵菌等)感染则需适当延长疗程[3]。
在未合并复杂性因素(如恶性肿瘤、免疫力低下或血管内植入物)的患者，当发生短期留置的中心静脉导管相关血流感染，若为凝固酶阴性葡萄球菌，其疗程一般为5～7 d；
若为肠球菌或革兰阴性杆菌，疗程一般为7～14 d；若为金黄色葡萄球菌，则疗程需≥14 d；若为念珠菌则需在第一次血培养转阴后，至少还要再抗真菌治疗14 d。
而对合并复杂性因素(如感染性心内膜炎)的患者至少需抗感染4～6周[1]。
3．感染菌种对患者的预后判断有重要价值：
在全球最大的ICU患者感染性疾病调查研究(Extended Prevalence of Infection in the ICU Study, EPIC–Ⅱ)中[6]，发生念珠菌血症的患者，
其ICU病死率明显高于革兰阳性菌或阴性菌感染者(42.6%比25.3%比29.1%)，ICU留滞时间也明显延长[33 (18～44) d比20 (9～43) d比21 (8～46) d)]。
在VAP的流行病学研究中[7]，一般报道的病死率约为20%～50%，而如果为多重耐药菌感染所致，其病死率可高达70%。
二、过分依赖或错误解读微生物培养结果可能会误导重症感染的治疗
1．等待培养结果而延误治疗时机：
重症感染强调尽可能早的使用抗菌药物。来自全球多中心的大数据库资料显示[8]，对感染性休克患者，每延迟1 h的抗菌药物治疗，住院病死率将增加7.6%。
因此"严重感染及感染性休克治疗国际指南2012"(以下简称"Sepsis指南2012")[9]推荐，应尽可能在诊断感染性休克1 h内静脉使用抗菌药物，
切不可因留取病原学标本或等待培养结果而延误治疗时机，特别是对某些严重感染性疾病。
如社区获得性腹腔感染，一旦临床诊断就应毫不犹豫的开始抗感染治疗，而不是做血培养，因为血培养并不能对这类患者的诊断提供更多的信息，
因此，在腹腔感染治疗指南中并不推荐对这类患者常规抽血培养[10]。
2．机械地根据培养结果来指导抗菌药物治疗：
(1)培养结果阳性未必就是感染：
判断呼吸道标本是"定植"抑或"感染"一直是最困扰临床医生的难题。VAP的诊断就是典型的例子。
即使是使用目前较为公认的病原学留取方法，包括支气管肺泡灌洗(BAL)、保护性BAL(pBAL)、保护性毛刷(PSB)或支气管吸引物培养(TBA)进行定量培养，
分别以菌落数104CFU、104CFU、103CFU、105CFU为阳性截断值与组织病理标本培养结果相比较，其敏感性仅有22%～50%，特异性为45%～100%[7]，这也是目前VAP诊断缺乏真正"金标准"的原因。
因此，临床医生不应单纯根据气管内吸取物的阳性培养结果选择或调整抗菌药物，特别是当下呼吸道分泌物培养出念珠菌时。
流行病学调查发现[11]，念珠菌肺炎的发生率极低。在对135例组织病理确诊的ICU肺炎患者的尸检研究中，尽管有57%的患者通过BAL或TBA采集的气道分泌物培养出念珠菌，
但并无一例组织病理学确诊的念珠菌肺炎。因此，念珠菌感染治疗指南[6]并不推荐根据呼吸道标本念珠菌阳性来开始抗真菌治疗。
类似的情况也常见于下呼吸道标本(包括BAL或PSB取样)培养出类似于"鲍曼不动杆菌"、"铜绿假单胞菌"这一类的非发酵菌，即使菌落数达到前述公认的诊断标准，仍不能肯定其就是致病菌。
但如果此时患者有发热、肺部体征、痰量或痰液性状的改变、氧合功能的下降、肺部影像学有新的浸润阴影等表现，应考虑其为致病菌，并结合相关的指南与共识[12,13]制定合理的抗感染治疗方案。
在给予抗"鲍曼不动杆菌"或"铜绿假单胞菌"的治疗后，如果上述症状明显改善，可确诊为致病菌。需要注意的是，患者无上述感染表现时，培养出上述病原菌，即使考虑是定植菌，临床医生仍需高度警惕。
一方面需严格做好床旁隔离措施，防止其在院内传播。另一方面，在一定程度上提示该患者免疫力较低，可能比无上述细菌定植的患者预后更差[14,15]。当这类患者在随后的病程中一旦出现可疑的感染征象时，应首先考虑覆盖上述定植菌。
外周血培养阳性通常作为诊断感染的金标准。然而，因操作不当或其他原因导致标本污染时，也会出现与临床不相符合的情况。
因此血培养标本的送检必须符合规范的操作流程，比如尽可能由专业人员抽血，在使用抗菌药物前留取标本，消毒剂应选择酒精、碘酒或洗必泰(而不是聚维酮碘)，
严格皮肤消毒并有足够的等待干燥时间等，尽量避免皮肤表面细菌的污染。通常，如果血培养结果为肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌或白色念珠菌，应当被认为致病菌；
而如果血培养分离到棒状杆菌、丙酸杆菌或芽孢杆菌等，则应当考虑是否为污染；而对培养出草绿色链球菌、肠球菌或凝固酶阴性葡萄球菌时，
则需结合患者的临床症状、感染部位及标本采集至出现阳性结果的时间(报阳时间)等进行综合分析，同时需反复送检培养，若≥2次以上培养出同种菌株，则为致病菌的可能性相对较大。
(2)培养结果阴性即排除感染：
临床上诊断严重感染的患者，获得阳性培养结果的比例是很低的。即使是诊断为感染性休克的患者仍有31%的患者并不能获得病原学结果[16]。
这与现有的培养技术及患者在留取病原学标本前已开始抗感染治疗等因素有关。因此，培养结果阴性并不代表患者无感染。
另外有些特殊感染，如病毒、真菌感染的培养阳性率非常低，需借助其他手段来协助诊断和治疗。
病毒感染通常需结合流行病学资料、患者的症状与体征、病毒分离与鉴定、病毒核酸与抗原及特异性抗体的检测来判断。真菌感染的诊断手段包括涂片检查、培养、免疫学试验、核酸杂交技术及PCR技术。
(1，3)–β–D–葡聚糖试验(G试验)是检测真菌细胞壁成分––(1，3)–β–D–葡聚糖的血清学试验，适用于除隐球菌和接合菌(包括毛霉菌、根霉菌等)外的所有深部真菌感染的早期诊断，尤其是念珠菌和曲霉菌，但不能确定菌种。
半乳甘露聚糖试验(GM试验)可检测曲霉菌菌丝生长时释放的半乳甘露聚糖，主要适用于侵袭性曲霉菌感染的早期诊断。
三、治"病"在重症感染治疗中的地位
毋庸置疑，微生物培养开启了人类对感染性疾病认识的新篇章，其在抗感染治疗中的作用不言而喻。因此，几乎全世界所有的感染性疾病相关指南均会将微生物培养作为诊断和治疗的重要依据。
"Sepsis指南2012"也强调，在应用抗菌药物之前，均需留取恰当的标本进行病原微生物的培养。但是否抓住了"菌"就抓住了"病"呢？
应该认识到，随着人类疾病谱的变化及病原微生物的变迁，现有的微生物培养技术与致病微生物的确认之间已出现了较大的差距。
尤其是对重症感染患者，微生物培养结果的可靠性和有效性有限，错误的解读培养结果可能给患者带来灾难性的后果。
获得正确的微生物培养结果，并结合当地流行病学数据及抗感染相关指南与共识[12,13]来制定合理的经验性治疗方案尤其重要。
与此同时，重症感染导致患者复杂的病理生理变化和器官功能损害，使得"治菌"成为重症感染治疗众多重要措施中的一部分。
临床医生应对微生物培养在重症感染治疗中的地位和作用有清醒的认识。
除了正确的微生物培养及培养结果解读外，重症感染的治疗措施涵盖了"Sepsis指南2012"所推荐的包括液体复苏、去除感染灶、呼吸支持、血糖控制等多达六十项的推荐意见，
可以说每一个方面的治疗均是与患者的预后息息相关。特别是目前已认识到重症感染的实质是病原菌侵入机体后引发的全身炎症过程，机体促炎与抗炎反应失衡，导致机体器官功能损害。
因此，除了针对病原菌的治疗外，其他的治疗缺一不可。在当今多重耐药菌泛滥、新型抗菌药物开发举步维艰的形势下，如何调理宿主的免疫功能，恢复其稳定状态，
以提高宿主抗感染的能力显得尤为重要，这也是当今严重脓毒血症有望取得新突破的研究热点[17]。同时，及时而持续的器官功能监测与顺应其功能变化的支持手段也是脓毒症治疗的重要组成部分。
这也是为何有相当的一部分患者，虽然并未获得明确的培养结果，仍在临床上取得治疗成功的理论基础。
因此在重症感染治疗领域，临床医生既要重视作为病因和始动因素的"菌"，更要重视各个器官和整个机体紊乱的"病"。
"急标缓本、标本兼治"，正确理解微生物培养的作用与意义，综合评估患者的器官功能及对治疗的临床反应，将微生物培养结果融合到重症感染的综合治疗中。
当然，临床医生更积极地关注病原学检查新进展(如生物学标记、基因检测、免疫检测等)，灵活运用多种诊断方法，紧密结合临床进行判断，不断积累临床经验，才能真正提高诊断的准确性，为重症感染患者提供更"精准"的治疗。
本文来自于中华内科学杂志
