逐年上升的鲍曼不动杆菌耐药性：可选用的抗菌药物有哪些？
鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）为非发酵革兰阴性杆菌，广泛存在于自然界，属于条件致病菌。该菌是医院感染的重要病原菌，主要引起呼吸道感染，也可引发菌血症、泌尿系感染、继发性脑膜炎、手术部位感染、呼吸机相关性肺炎等。鲍曼不动杆菌、患者和医务工作者的相互作用促使了鲍曼不动杆菌的接触传播。其中污染的医疗器械和医务人员的手是鲍曼不动杆菌的重要传播媒介。
研究发现，鲍曼不动杆菌占临床分离的不动杆菌的 70% 以上。对第三代和第四代头孢菌素的耐药率已达 63.0%～90.0%。对四种氨基糖苷类（阿米卡星、庆大酶素、奈替米星、妥布霉素）和环丙沙星的耐药率菌达 96.3%。
那么鲍曼不动杆菌的耐药机制主要包括哪些？鲍曼不动杆菌的耐药性逐年上升，可以选用的抗菌药物又有哪些呢？以及除了使用抗菌药物之外，我们还应该采取怎样的措施阻断鲍曼不动杆菌的传播途径？
鲍曼不动杆菌的耐药机制
1. 多重药物主动外排泵参与了鲍曼不动杆菌的耐药机制
革兰阴性杆菌普遍存在属于耐药-结节-分裂家族（RND）的多重药物外排泵是天然的多重耐药性的主要机制。药物外排泵包括 RND、主要易化子超家族（MFS）、药物代谢转运子超家族（DMT）、小多重耐药家族类（SMR）、多药与毒物外排家族（MATE）、ATP 偶联盒超家族（ABC）。研究发现，鲍曼不动杆菌的 RND 外排系统包括 AdeABC 和 AdeIJK，两者介导了β-内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类等多种抗菌药物的耐药。
2. 耐药基因参与了鲍曼不动杆菌的耐药机制
鲍曼不动杆菌的耐药基因可由染色体或质粒介导，研究发现，细菌染色体基因库大小与细菌耐药性的进化能力有一定相关性，当基因大于 3Mb 时，可能形成多重耐药性。鲍曼不动杆菌的基因库大小为 3~4mb。
3. 药物灭活酶参与了鲍曼不动杆菌的耐药机制
①β-内酰胺酶。鲍曼不动杆菌可产生多种β-内酰胺酶，它们可水解破坏进入菌体内的β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺环。
②氨基糖苷修饰酶。鲍曼不动杆菌可产生三类常见的氨基糖苷修饰酶，如乙酰转移酶，使游离氨基乙酰化；磷酸转移酶，使游离羟基磷酸化；核苷转移酶，使游离羟基核苷酰化。
4. 抗菌药物靶位的改变参与了鲍曼不动杆菌的耐药机制
①喹诺酮类药物耐药性：细菌 DNA 螺旋酶和拓扑异构酶 IV 是喹诺酮类药物作用的靶点。鲍曼不动杆菌通过改变 DNA 螺旋酶和拓扑异构酶 IV 的结构从而导致耐药。
②青霉素结合蛋白（PBPs）改变：PBPs 是β-内酰胺类抗菌药物作用的靶点，鲍曼不动杆菌可改变 PBPs，降低其性能。
③16SrRNA 甲基化酶：耐氨基糖苷类药物细菌可产生 16SrRNA 甲基化酶使 16SrRNA 甲基化。
5. 外膜通透屏障参与了鲍曼不动杆菌的耐药机制。
①外膜蛋白改变：外膜包括脂质双层、脂蛋白与脂多糖。功能上具有半透膜特性，允许较小的亲水性药物穿透外膜，对疏水性药物的通透性极低，鲍曼不动杆菌外膜可能存在通透活动较低的单聚体膜孔蛋白 OmpA。
②脂多糖改变：多黏菌素作为阳离子脂肽类抗生素，与脂多糖脂质 A 阴离子位点作用，破坏外膜通透屏障，故脂多糖脂质 A 的特异修饰可以导致多黏菌素耐药性。
可以选用的抗菌药物有哪些？
1. β-内酰胺酶/舒巴坦复合制剂
代表药物氨苄西林/舒巴坦，头孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/舒巴坦。舒巴坦为不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂，对革兰阳性及阴性菌 (除绿脓杆菌外) 所产生的β-内酰胺酶均有抑制作用，与酶发生不可逆的反应后使酶失活，抑制剂清除后也不能使酶的活性得到恢复。
β-内酰胺酶/舒巴坦复合制剂对鲍曼不动杆菌的抗菌活性主要由舒巴坦单独的抗菌活性所决定，舒巴坦对多药耐药鲍曼不动杆菌有较好的抗菌活性，并且抗菌有效浓度在体内是可以达到的。
2. 碳青霉烯类
代表药物亚胺培南，美罗培南。碳青霉烯类抗菌药物作用方式都是抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。但随着临床应用的广泛，目前发现耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌已增加。
3. 四环素类
代表药物米诺环素。米诺环素又称「二甲胺四环素」或「美满环素」，是一种广谱抗菌的四环素类抗菌药物。它能与 tRNA 结合，从而达到抑菌的效果。米诺环素比同类药物具有更广的抗菌谱，具有抑菌活性。国内外目前对应用米诺环素治疗鲍曼不动杆菌的临床报道较多，但对其体外抗菌活性测定的报道较为缺乏。
4. 多黏菌素类
代表药物多黏菌素 E。多肽类抗菌药物具有表面活性，含有带阳电荷的游离氨基，能与革兰阴性菌细胞膜的磷脂中带阴电荷的磷酸根结合，使细菌细胞膜面积扩大，通透性增加，细胞内的磷酸盐、核苷酸等成份外漏，导致细菌死亡。
多粘菌素对生长繁殖期和静止期的细菌都有效，过去曾用于对其他抗菌药物耐药的绿脓杆菌和革兰阴性杆菌所致感染如败血症、脑膜炎、心内膜炎、烧伤后感染等。临床应有过程中发现对肾脏和神经的损害比较常见，故临床应用开始减少。近些年因为鲍曼不动杆菌的多重耐药，临床可供选择的抗菌药物越来越少，促使多黏菌素再次用于治疗鲍曼不动杆菌感染。
5. 新型抗菌药物替加环素
替加环素是一种新型的广谱活性的静脉注射用抗菌药物，对有抗药性的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也有活性，是甘氨酰四环素类中的首个药品，研究发现，替加环素能克服限制很多抗菌药物使用的两种主要耐药机制：外排泵和核糖体保护，故不易产生耐药性，目前国内外均有替加环素联合其他药物治疗多药耐药或碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌感染的报道。
6. 对鲍曼不动杆菌具抗菌活性的其他抗菌药物
喹诺酮类抗菌药物如环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星；第三及第四代头孢菌素如头孢他啶、头孢吡肟；利福平。
除了使用抗菌药物其他措施有哪些？
1. 注意手卫生，多重耐药鲍曼不动杆菌最常见的传播机制是接触传播，而医疗机构内最常见的传播媒介是医务人员的手，因此手卫生是感染预防与控制措施的重点。
2. 接触隔离，多重耐药鲍曼不动杆菌感染或定植患者应当单间安置。
3. 加强环境清洁与消毒，有效的环境清洁与设备消毒有助于减少多重耐药鲍曼不动杆菌的传播风险。环境清洁应当每日一次或更多，尤其是患者密切接触的区域。
4. 进行耐药菌筛查，研究表明多重耐药鲍曼不动杆菌的持续传播发生在有大量易感人群的部门如 ICU，因此进行筛查培养是加强干预措施的重要组成部分，对多重耐药鲍曼不动杆菌暴发或流行的部门，应对患者周围的环境或设备进行微生物标本采样和培养，明确感染来源。
感染君
感染时间长期接受投稿
>>具体投稿 条件 及 福利 点此查看<<
欢迎好文来砸，感染君等着你哦~
编辑：李晴
参考文献
[1] 陈海红,李华茵,何礼贤. 耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌的耐药机制研究进展. 中国呼吸与危重监护杂志 [J],2010,9（4）:439-442
[2] 凌保东. 鲍曼不动杆菌耐药机制与感染治疗对策. 中国抗生素杂志 [J],2010,35（4）:241-250
[3] 李蓉,等. 产 ESBLs 鲍曼不动杆菌的耐药特性、质粒谱及耐药基因型. 中国抗生素杂志 [J]，2006，31（4）：202-205
研究发现，鲍曼不动杆菌占临床分离的不动杆菌的 70% 以上。对第三代和第四代头孢菌素的耐药率已达 63.0%～90.0%。对四种氨基糖苷类（阿米卡星、庆大酶素、奈替米星、妥布霉素）和环丙沙星的耐药率菌达 96.3%。
那么鲍曼不动杆菌的耐药机制主要包括哪些？鲍曼不动杆菌的耐药性逐年上升，可以选用的抗菌药物又有哪些呢？以及除了使用抗菌药物之外，我们还应该采取怎样的措施阻断鲍曼不动杆菌的传播途径？
鲍曼不动杆菌的耐药机制
1. 多重药物主动外排泵参与了鲍曼不动杆菌的耐药机制
革兰阴性杆菌普遍存在属于耐药-结节-分裂家族（RND）的多重药物外排泵是天然的多重耐药性的主要机制。药物外排泵包括 RND、主要易化子超家族（MFS）、药物代谢转运子超家族（DMT）、小多重耐药家族类（SMR）、多药与毒物外排家族（MATE）、ATP 偶联盒超家族（ABC）。研究发现，鲍曼不动杆菌的 RND 外排系统包括 AdeABC 和 AdeIJK，两者介导了β-内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类等多种抗菌药物的耐药。
2. 耐药基因参与了鲍曼不动杆菌的耐药机制
鲍曼不动杆菌的耐药基因可由染色体或质粒介导，研究发现，细菌染色体基因库大小与细菌耐药性的进化能力有一定相关性，当基因大于 3Mb 时，可能形成多重耐药性。鲍曼不动杆菌的基因库大小为 3~4mb。
3. 药物灭活酶参与了鲍曼不动杆菌的耐药机制
①β-内酰胺酶。鲍曼不动杆菌可产生多种β-内酰胺酶，它们可水解破坏进入菌体内的β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺环。
②氨基糖苷修饰酶。鲍曼不动杆菌可产生三类常见的氨基糖苷修饰酶，如乙酰转移酶，使游离氨基乙酰化；磷酸转移酶，使游离羟基磷酸化；核苷转移酶，使游离羟基核苷酰化。
4. 抗菌药物靶位的改变参与了鲍曼不动杆菌的耐药机制
①喹诺酮类药物耐药性：细菌 DNA 螺旋酶和拓扑异构酶 IV 是喹诺酮类药物作用的靶点。鲍曼不动杆菌通过改变 DNA 螺旋酶和拓扑异构酶 IV 的结构从而导致耐药。
②青霉素结合蛋白（PBPs）改变：PBPs 是β-内酰胺类抗菌药物作用的靶点，鲍曼不动杆菌可改变 PBPs，降低其性能。
③16SrRNA 甲基化酶：耐氨基糖苷类药物细菌可产生 16SrRNA 甲基化酶使 16SrRNA 甲基化。
5. 外膜通透屏障参与了鲍曼不动杆菌的耐药机制。
①外膜蛋白改变：外膜包括脂质双层、脂蛋白与脂多糖。功能上具有半透膜特性，允许较小的亲水性药物穿透外膜，对疏水性药物的通透性极低，鲍曼不动杆菌外膜可能存在通透活动较低的单聚体膜孔蛋白 OmpA。
②脂多糖改变：多黏菌素作为阳离子脂肽类抗生素，与脂多糖脂质 A 阴离子位点作用，破坏外膜通透屏障，故脂多糖脂质 A 的特异修饰可以导致多黏菌素耐药性。
可以选用的抗菌药物有哪些？
1. β-内酰胺酶/舒巴坦复合制剂
代表药物氨苄西林/舒巴坦，头孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/舒巴坦。舒巴坦为不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂，对革兰阳性及阴性菌 (除绿脓杆菌外) 所产生的β-内酰胺酶均有抑制作用，与酶发生不可逆的反应后使酶失活，抑制剂清除后也不能使酶的活性得到恢复。
β-内酰胺酶/舒巴坦复合制剂对鲍曼不动杆菌的抗菌活性主要由舒巴坦单独的抗菌活性所决定，舒巴坦对多药耐药鲍曼不动杆菌有较好的抗菌活性，并且抗菌有效浓度在体内是可以达到的。
2. 碳青霉烯类
代表药物亚胺培南，美罗培南。碳青霉烯类抗菌药物作用方式都是抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。但随着临床应用的广泛，目前发现耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌已增加。
3. 四环素类
代表药物米诺环素。米诺环素又称「二甲胺四环素」或「美满环素」，是一种广谱抗菌的四环素类抗菌药物。它能与 tRNA 结合，从而达到抑菌的效果。米诺环素比同类药物具有更广的抗菌谱，具有抑菌活性。国内外目前对应用米诺环素治疗鲍曼不动杆菌的临床报道较多，但对其体外抗菌活性测定的报道较为缺乏。
4. 多黏菌素类
代表药物多黏菌素 E。多肽类抗菌药物具有表面活性，含有带阳电荷的游离氨基，能与革兰阴性菌细胞膜的磷脂中带阴电荷的磷酸根结合，使细菌细胞膜面积扩大，通透性增加，细胞内的磷酸盐、核苷酸等成份外漏，导致细菌死亡。
多粘菌素对生长繁殖期和静止期的细菌都有效，过去曾用于对其他抗菌药物耐药的绿脓杆菌和革兰阴性杆菌所致感染如败血症、脑膜炎、心内膜炎、烧伤后感染等。临床应有过程中发现对肾脏和神经的损害比较常见，故临床应用开始减少。近些年因为鲍曼不动杆菌的多重耐药，临床可供选择的抗菌药物越来越少，促使多黏菌素再次用于治疗鲍曼不动杆菌感染。
5. 新型抗菌药物替加环素
替加环素是一种新型的广谱活性的静脉注射用抗菌药物，对有抗药性的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也有活性，是甘氨酰四环素类中的首个药品，研究发现，替加环素能克服限制很多抗菌药物使用的两种主要耐药机制：外排泵和核糖体保护，故不易产生耐药性，目前国内外均有替加环素联合其他药物治疗多药耐药或碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌感染的报道。
6. 对鲍曼不动杆菌具抗菌活性的其他抗菌药物
喹诺酮类抗菌药物如环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星；第三及第四代头孢菌素如头孢他啶、头孢吡肟；利福平。
除了使用抗菌药物其他措施有哪些？
1. 注意手卫生，多重耐药鲍曼不动杆菌最常见的传播机制是接触传播，而医疗机构内最常见的传播媒介是医务人员的手，因此手卫生是感染预防与控制措施的重点。
2. 接触隔离，多重耐药鲍曼不动杆菌感染或定植患者应当单间安置。
3. 加强环境清洁与消毒，有效的环境清洁与设备消毒有助于减少多重耐药鲍曼不动杆菌的传播风险。环境清洁应当每日一次或更多，尤其是患者密切接触的区域。
4. 进行耐药菌筛查，研究表明多重耐药鲍曼不动杆菌的持续传播发生在有大量易感人群的部门如 ICU，因此进行筛查培养是加强干预措施的重要组成部分，对多重耐药鲍曼不动杆菌暴发或流行的部门，应对患者周围的环境或设备进行微生物标本采样和培养，明确感染来源。
感染君
感染时间长期接受投稿
>>具体投稿 条件 及 福利 点此查看<<
欢迎好文来砸，感染君等着你哦~
编辑：李晴
参考文献
[1] 陈海红,李华茵,何礼贤. 耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌的耐药机制研究进展. 中国呼吸与危重监护杂志 [J],2010,9（4）:439-442
[2] 凌保东. 鲍曼不动杆菌耐药机制与感染治疗对策. 中国抗生素杂志 [J],2010,35（4）:241-250
[3] 李蓉,等. 产 ESBLs 鲍曼不动杆菌的耐药特性、质粒谱及耐药基因型. 中国抗生素杂志 [J]，2006，31（4）：202-205
